中藥復(fù)方改善腹瀉型腸易激綜合征內(nèi)臟高敏感作用機制探討

薛 紅 張北華 王鳳云 唐旭東

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京，100091)

腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是腸道動力學(xué)與內(nèi)臟感覺異常的胃腸功能性疾病，是指一組包括有排便習(xí)慣改變(腹瀉/便秘)、糞便性狀異常(稀便、黏液便或硬結(jié)便)、腹痛及腹脹等臨床表現(xiàn)的癥候群，癥狀持續(xù)存在或間歇發(fā)作。羅馬Ⅲ把IBS分為腹瀉型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、腹瀉便秘交替型(IBS-A)、不確定型(IBS-U)，臨床研究發(fā)現(xiàn)，IBS的各種亞型中，IBS-D 最為多見［1］。腹瀉型IBS在中醫(yī)學(xué)中屬“泄瀉”“腹痛”等范疇，其發(fā)病多與情志因素有關(guān)，隨著社會競爭的加劇，本病發(fā)病率有明顯的增加趨勢。腸易激綜合征的病因、發(fā)病機制目前尚未清楚，目前認(rèn)為發(fā)病機制包括精神、遺傳、免疫、感染、食物等。西藥治療主要分為以下5種藥物:解痙藥、腸感覺動力調(diào)節(jié)劑、止瀉劑和導(dǎo)瀉劑、抗抑郁藥、微生態(tài)制劑。但西醫(yī)治療效果一直不理想。近年來，中醫(yī)藥對本病的研究取得了一些成績，得到了國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的重視?，F(xiàn)將近5年圍繞中藥復(fù)方改善腹瀉型腸易激綜合征內(nèi)臟高敏感作用機制的進展概述如下。

1 實驗研究

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽表達(dá)的研究

1.1.1 降低5-HT濃度及表達(dá) 呂妍［2］等研究發(fā)現(xiàn)藿香正氣提取物可降低IBS-D模型大鼠小腸推進率，減弱結(jié)腸轉(zhuǎn)運效應(yīng)，提高大鼠血清NO含量，降低5-HT濃度，減少腸嗜鉻細(xì)胞(EC)數(shù)量。腸激安方［3］治療IBS的作用可能與改善細(xì)胞免疫功能和腸道敏感性，減少5-HT分泌有關(guān)。溫中健脾方［4］能降低IBS-D模型大鼠下丘腦及結(jié)腸黏膜5-HT的表達(dá)，調(diào)控腦-腸軸以治療IBS-D。石君杰［5］等研究發(fā)現(xiàn)逍遙散可能通過調(diào)節(jié)IBS模型大鼠結(jié)腸5-HT受體，減弱神經(jīng)元興奮性，從而提高內(nèi)臟痛閾，消除腸道過敏。寧腸湯還能降低IBS大鼠5-HT水平，推測可改善IBS時的內(nèi)臟痛覺過敏［6］。最新的研究表明舒肝健胃通過調(diào)控 TRPV1，TRPV4，TRPA1，PAR2，5-HT，SERT，減少降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin Gene-related Peptide，CGRP)和 TNF-α 水平，改善 IBS內(nèi)臟高敏感和腸動力［7］。錢鋒［8］等研究發(fā)現(xiàn)痛瀉要方可能通過減少肥大細(xì)胞脫顆粒，降低模型大鼠血清5-HT、血漿SP含量，增加血漿CGRP含量，從而改善胃腸動力并降低內(nèi)臟敏感性，發(fā)揮治療腸易激綜合征的效應(yīng)。旺建偉［9］等研究發(fā)現(xiàn)，痛瀉藥方可以通過提高5-HT4受體mRNA表達(dá)，降低c-fos mRNA及SS、VIP表達(dá)發(fā)揮抑制內(nèi)臟高敏性作用。最近也有研究表明痛瀉藥方可以通過調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)的活性及5-HT和SP的活性發(fā)揮改善IBS大鼠模型的癥狀［10］。

1.1.2 降低血管活性腸肽表達(dá)及分泌 吳美玉［11］等研究發(fā)現(xiàn)黃術(shù)灌腸液能夠降低IBS-D大鼠結(jié)腸黏膜血管活性腸肽(Vasoactive Intestinal Peptide，VIP)免疫組織化學(xué)染色的陽性細(xì)胞數(shù)量和染色強度，通過調(diào)整腦-腸軸功能異常，改善IBS-D的癥狀，達(dá)到治療效果。附子理中湯能顯著降低IBS-D模型大鼠血清及結(jié)腸黏膜中VIP的含量，調(diào)整腦-腸軸功能障礙，最終達(dá)到治療效果［12］。痛瀉要方減少中樞促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin-releasing hormone，CRF)的含量，調(diào)節(jié)腸道初級感覺神經(jīng)纖維VIP的分泌，減少傷害性刺激向脊髓后角上傳，減弱背角神經(jīng)興奮性，從而提高內(nèi)臟痛閾，降低內(nèi)臟敏感性，改善腹瀉癥狀［13］。

1.1.3 NO和其他胃腸激素的作用 段永強［14］等研究發(fā)現(xiàn)IBS-D模型大鼠血清及小腸組織NO/NOS水平顯著降低，血清胃動素(MOT)水平顯著升高;經(jīng)中藥干預(yù)后，四君子湯和理中湯均能升高IBS-D模型大鼠血清及小腸組織NO/NOS水平，降低MOT水平，且以理中湯作用顯著。痛瀉要方對IBS-D模型大鼠組織和血漿中胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like Peptide，GLP-1)、生長抑素(Somatostatin，SS)、P 物質(zhì)(Substance P，SP)含量也有影響，高、中、低劑量組均能降低組織和血液中 GLP-1，SS，SP 水平［15-16］。朱慧淵［17］等研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾法可調(diào)整IBS動物模型體內(nèi)SP的分泌和釋放，從而發(fā)揮治療的作用。

1.2 神經(jīng)免疫和其他機制的研究

1.2.1 減少肥大細(xì)胞數(shù)目及活化 欽丹萍［18］等研究發(fā)現(xiàn)痛瀉要方治療IBS大鼠模型的作用機制可能是通過減少肥大細(xì)胞數(shù)量，抑制肥大細(xì)胞活化，減少組胺的釋放，從而降低內(nèi)臟高敏性?；魸?9］等研究發(fā)現(xiàn)黃術(shù)灌腸液能夠減少IBS-D大鼠回盲部肥大細(xì)胞數(shù)目，降低血清及回盲部腸組織P物質(zhì)含量，從而對IBS-D起到治療作用。旺建偉［20］等研究發(fā)現(xiàn)痛瀉要方可改善肥大細(xì)胞活化程度，降低SP釋放，調(diào)控結(jié)腸SP、SP mRNA表達(dá)，通過調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)和免疫細(xì)胞關(guān)系，而降低IBS內(nèi)臟高敏性。

1.2.2 調(diào)節(jié)炎性因子 林媚［21］等研究發(fā)現(xiàn)腸安I號高、中、低劑量可通過增加 IL-10的表達(dá)，降低TNF-α的含量，調(diào)節(jié)促炎因子抗炎因子水平，使其抗炎活性增強，從而發(fā)揮對IBS的治療作用。王鳳云［22］等研究發(fā)現(xiàn)腸安II號可以通過減輕AWR反應(yīng)和糞便含水量，還抑制焦慮和抑郁的行為。超微結(jié)構(gòu)研究表明，腸道黏膜屏障功能在PI-IBS模型大鼠嚴(yán)重受損此外，PI-IBS模型大鼠表現(xiàn)出在固有層和黏膜下層顯著降低CD4+/CD8+細(xì)胞比值，增加IL-1β和減少IL-4表達(dá)，而逆轉(zhuǎn)PI-IBS誘發(fā)的CD4+/CD8+細(xì)胞比值的變化和IL-1β和IL-4的表達(dá)。寧腸湯能明顯降低IBS大鼠血清TNF，IL-1β，IL-8含量，并在一定范圍內(nèi)呈現(xiàn)明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系［23］。蘇俊權(quán)［24］等研究發(fā)現(xiàn)康泰復(fù)方對IBS模型大鼠腦腸軸腦干、下丘腦CRH含量升高提示其改變與IBS的發(fā)病相關(guān);蘇曉蘭［25］等研究發(fā)現(xiàn)溫腎健脾方對IBS-D大鼠有較好治療作用，其機理可能是通過調(diào)控Th1/Th2起到抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用。

2 臨床基礎(chǔ)研究

林震群［26］等研究發(fā)現(xiàn)丹紅注射液能有效地改善腸易激綜合征患者的癥狀，并與血清IL-8及TNF-α濃度水平調(diào)節(jié)有關(guān)。黃罡［27］等研究發(fā)現(xiàn)生姜瀉心湯可能通過穩(wěn)定肥大細(xì)胞，調(diào)節(jié)IL-13及IL-1β，達(dá)到緩解PI-IBS患者癥狀的作用。高文艷［28］等研究發(fā)現(xiàn)健脾法治療伴有食物不耐受的IBS-D有效，有可能通過調(diào)節(jié)IL-17和IL-23在腸黏膜的表達(dá)達(dá)治療效果?；莸律?9］等研究發(fā)現(xiàn)西藥馬來酸曲美布汀聯(lián)合中藥復(fù)方參苓白術(shù)散，可以通過調(diào)節(jié)患者體內(nèi)異常變化的血漿生長抑素(SS)、神經(jīng)肽 Y(NPY)水平治療腹瀉型腸易激綜合征。項鳳梅［30］等研究發(fā)現(xiàn)升清降濁藥方可以通過下調(diào)患者血清TNF-α的濃度、上調(diào)IL-10的濃度改善腹瀉型腸易激綜合征。吳華清［31］等研究發(fā)現(xiàn)溫中止瀉湯作用機制可能與抑制胃腸道蠕動過快、解除胃腸道痙攣有關(guān)。莊李磊［32］等研究發(fā)現(xiàn)黃術(shù)灌腸液能有效改善腸易激綜合征的癥狀，并與血清TNF-α濃度水平調(diào)節(jié)有關(guān)。

3 小結(jié)及目前研究存在的問題

近年來，中醫(yī)中藥對本病的研究取得了一些成績，基本都針對胃腸運動、胃腸激素、內(nèi)臟高敏感性等方面進行機制研究。雖然近年來對于IBS的復(fù)方治療研究做了大量工作但仍存在不少問題:1)動物模型的問題目前尚沒有公認(rèn)統(tǒng)一的IBS模型，IBS作為一種神經(jīng)免疫、心理軀體、內(nèi)臟高敏以及腸功能異常的綜合性疾病，目前研制的模型仍顯薄弱。該種模型結(jié)合中醫(yī)學(xué)的基本特點即辨證論治和整體觀念，對實驗動物模型進行中醫(yī)的辨證分析的研究。但病證結(jié)合模型并不是簡單的將西醫(yī)病理模型和中醫(yī)病因模型進行疊加，如何將中醫(yī)證的特征引入動物模型的評價，值得深入研究。2)大多數(shù)研究都是探討對IBS內(nèi)臟痛敏的作用機制，而對其腦-腸互動調(diào)控作用及其他機制的研究較少。3)缺少針對復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)研究，逐步揭示復(fù)方的主要有效群體，主要作用途徑和作用部位，以探索中藥復(fù)方的主要作用原理，為中藥的科學(xué)內(nèi)涵和產(chǎn)業(yè)水平的提升發(fā)揮關(guān)鍵作用。

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