吉非替尼聯(lián)合自體DC/CIK細(xì)胞回輸治療老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察

呂然，張曉慧，馮慶亮，徐超(聊城市腫瘤醫(yī)院，山東聊城252000)

吉非替尼聯(lián)合自體DC/CIK細(xì)胞回輸治療老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察

呂然，張曉慧，馮慶亮，徐超
(聊城市腫瘤醫(yī)院，山東聊城252000)

摘要:目的探討在吉非替尼靶向藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合自體樹突細(xì)胞(DC)/細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷(CIK)細(xì)胞回輸治療老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的安全性及近期療效。方法將60例老年局部晚期NSCLC患者隨機(jī)分為治療組和對照組各30例。兩組均口服吉非替尼250 mg/d，治療組在此基礎(chǔ)上給予至少5次DC/CIK細(xì)胞輸注。隨訪12個月，比較兩組以下指標(biāo):①腫瘤標(biāo)記物;②外周血淋巴細(xì)胞表型;③不良反應(yīng);④總生存期(OS)和中位總生存期(mOS)。結(jié)果①腫瘤標(biāo)志物:兩組治療后血清CEA、Cyfra21-1、SCCA水平均較治療前下降(P均＜0.05)，治療組下降更明顯(P均＜0.05)。②外周血淋巴細(xì)胞表型:對照組治療后外周血較治療前下降(P均＜0.05)，治療組治療前后上述指標(biāo)無明顯變化。③治療組接受DC皮內(nèi)注射時無異常不適，CIK輸注后出現(xiàn)發(fā)熱5例、胸悶3例，經(jīng)相應(yīng)處理后緩解。兩組皮疹和腹瀉發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。④治療組OS為9.1～13.1(11.1±3.4)個月，mOS為10.9個月，對照組分別為7.6～11.2(9.6±1.2)和9.4個月，兩組OS及mOS比較，P均＜0.05。結(jié)論在吉非替尼靶向治療基礎(chǔ)上聯(lián)合自體DC/CIK細(xì)胞回輸治療老年局部晚期NSCLC，可以延長患者生存期，且安全性較好。

關(guān)鍵詞:非小細(xì)胞肺癌;細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞;樹突狀細(xì)胞;吉非替尼;老年人

老年肺癌患者肝、腎及心臟等功能減退，功能儲備降低，藥物代謝、排泄能力下降，對化療的耐受性較差，化療藥物不良反應(yīng)較非老年患者增多。吉非替尼是表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，可選擇性地與EGFR受體M9-ATP相結(jié)合，阻斷EGFR信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。研究顯示，吉非替尼單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)緩解率為12%～18%，疾病控制率為42%～54%，癥狀緩解率為40%以上。由于其與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物作用靶點不同，故不良反應(yīng)較輕，老年患者耐受性好。近年來，以樹突狀細(xì)胞(DC)和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)為基礎(chǔ)的腫瘤細(xì)胞免疫治療越來越受到醫(yī)療界重視。2009年6月1日～2011年6月1日，我們在吉非替尼靶向治療基礎(chǔ)上聯(lián)合自體DC/CIK細(xì)胞回輸治療老年局部晚期NSCLC患者30例，觀察其療效與安全性。

1　資料與方法

1.1臨床資料60例NSCLC患者中，男34例、女26例，年齡62～80歲。均經(jīng)CT引導(dǎo)下穿刺活檢或電子支氣管鏡下活檢確診，其中鱗癌26例，腺癌23例，其他11例。納入標(biāo)準(zhǔn):①至少有1個符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的可測量病灶;②KPS評分≥60分;③預(yù)計生存期＞6個月;④血常規(guī)及肝腎功能均正常，無嚴(yán)重心、腦、腎疾病，均能耐受化療;⑤均經(jīng)EGFR/ALK、ROS1等基因檢測，適宜用酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼治療。Ⅲa期36例、Ⅲb期24例。N07例，N112例，N223例，N318例?；颊咧委熐熬炇鹣嚓P(guān)知情同意書。排除心肝腎功能不全，并發(fā)其他惡性腫瘤，有精神或心理疾病不能配合治療及療效評估者。將患者隨機(jī)分為治療組和對照組各30例，兩組臨床資料具有可比性。

1.2治療方法兩組均給予吉非替尼治療，250 mg/d，1次/d，直至病情進(jìn)展。治療組在此基礎(chǔ)上于口服吉非替尼前2 d采集外周血，分離DC和CIK，體外培養(yǎng)后回輸患者，28 d為1個周期。DC細(xì)胞注射液中DC細(xì)胞數(shù)＞5×106/mL，于采血后第7、14、21、28 d(采集血樣為第1天)，在淋巴結(jié)富集區(qū)10 cm范圍內(nèi)的腋窩或腹股溝皮內(nèi)注射，細(xì)胞數(shù)量為每次0.06×106/kg。CIK細(xì)胞注射液中CIK細(xì)胞數(shù)＞6×108/mL，于采血后第12、14、16、18、20天通過肘靜脈回輸，30滴/min。

1.3觀察指標(biāo)從治療組完成5個周期治療后開始隨訪。觀察指標(biāo)包括:①治療前后血清腫瘤標(biāo)記物癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCCA)水平;②外周血淋巴細(xì)胞表型;③不良反應(yīng);④總生存期(OS，從確診肺癌至死亡或隨訪結(jié)束時)和中位總生存期(mOS)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。組間比較采用單因素方差分析。OS用Life-table法計算，組間比較采用Log-rank檢驗。用Curve Estimation法進(jìn)行曲線相關(guān)性檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后血清CEA、Cyfra21-1、SCCA水平兩組治療后血清CEA、Cyfra21-1、SCCA水平均較治療前下降(P均＜0.05)，治療組下降更明顯(P均＜0.05)。見表1。

表1　兩組治療前后血清CEA、Cyfra21-1、SCCA比較(μg/L，±s)

注:與同組治療前相比，*P＜0.05;與對照組同期相比，#P＜0.05。

組別　n CEA　Cyfra21-1　SCCA治療組30治療前　89.02+2.36　43.12+1.06　50.85+1.94治療后　31.84+1.25* #29.14+1.54* #24.48+1.63* #對照組　30治療前　92.5+3.05　44.52+0.96　49.21+1.24治療后　82.39+2.03*36.48+1.56*32.56+1.04*

2.2兩組治療前后外周血和對照組治療后外周血和均較治療前下降(P均＜0.05)，治療組后上述指標(biāo)無明顯變化;治療組治療后上述指標(biāo)均高于對照組(P均＜0.05)。見表2。

表2　兩組治療前后外周血和比較(±s)

注:與同組治療前相比，*P＜0.05;與對照組同期相比，#P＜0.05。

組別　n　CD+3(%)　CD+4(%)　CD+8(%)　CD+4/CD+8治療組30治療前　54.71±4.63 32.29±7.19 26.68±4.49　1.73±0.65治療后　56.86±5.64#29.26±8.12#24.68±4.76#2.19±0.82#對照組　30治療前　57.84±5.83 35.72±7.47 25.21±6.89　2.78±0.67治療后　37.57±4.08*27.15±3.52*21.87±5.56　1.58±0.46*

2.3不良反應(yīng)治療組出現(xiàn)皮疹16例(53%)、腹瀉5例(18%，其中Ⅲ度腹瀉1例)，對照組皮疹19 例(63%)、腹瀉7例(23%，其中Ⅲ度腹瀉2例)。兩組皮疹和腹瀉發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組接受DC注射時無明顯不適; 5例在CIK輸注后出現(xiàn)發(fā)熱，對癥處理后體溫恢復(fù)正常; 3例在CIK輸注10 min時出現(xiàn)胸悶，給予地塞米松5 mg靜推，10 min后緩解。

2.4生存期兩組全部完成治療及隨訪，截至末次隨訪2013年6月1日，兩組未出現(xiàn)因DC/CIK細(xì)胞回輸及服用吉非替尼治療死亡病例和嚴(yán)重并發(fā)癥，治療組OS為9.1～13.1(11.1±3.4)個月，mOS為10.9個月，對照組分別為7.6～11.2(9.6±1.2)和9.4個月。

3　討論

2011年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)治療指南指出，局部晚期NSCLC可切除者可用手術(shù)聯(lián)合輔助化療或新輔助化療聯(lián)合手術(shù)切除治療，不可切除者可用化療聯(lián)合放療治療，治療效果均不佳且不良反應(yīng)多［1，2］。吉非替尼是一種小分子選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，通過與ATP競爭EGFR的特定結(jié)合位點［3～5］，抑制EGFR自身磷酸化而阻斷EGFR信號傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，實現(xiàn)靶向治療。吉非替尼靜脈給藥清除快，故臨床上使用口服制劑，給藥方便且吸收較為緩慢，每隔24 h給藥1次即可。它主要在肝臟代謝，腎臟排泄不到4%，因此腎功能不良者也可使用，且不良反應(yīng)輕微，老年患者易耐受。吉非替尼的不良反應(yīng)除皮疹、腹瀉、瘙癢外，還有一些患者即便初始對吉非替尼療效顯著，卻極易產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致疾病進(jìn)展［6，7］。而且吉非替尼不能延長患者的生存期。

生物治療是繼手術(shù)、化療、放療之后，治療惡性腫瘤的第四種模式。DC是目前功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞，在機(jī)體免疫應(yīng)答中具有重要的調(diào)控作用。DC還可以作為免疫應(yīng)答的啟動因素，在腫瘤免疫的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［8］。CIK細(xì)胞是一種高效、新型活性細(xì)胞，是惡性腫瘤過繼免疫治療的重要手段之一。生物免疫治療直接或間接調(diào)控著宿主和腫瘤之間的相互作用，可延長腫瘤患者生存期和提高其生活質(zhì)量［9］。DC/CIK聯(lián)合培養(yǎng)與CIK相比抑瘤率顯著增高［10］。此外Ando等［11］研究發(fā)現(xiàn)CIK細(xì)胞用于逆轉(zhuǎn)吉非替尼耐藥治療的可行性。

本研究分別采用吉非替尼、吉非替尼聯(lián)合DC/CIK細(xì)胞回輸治療老年局部晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示治療后兩組血清腫瘤標(biāo)記物均降低，且治療組降低更明顯，說明治療組腫瘤活性低于對照組。治療組各T細(xì)胞亞群較治療前均無明顯變化，而對照組外周血較治療前明顯降低，提示在吉非替尼基礎(chǔ)上聯(lián)用DC/CIK治療可有效改善患者的免疫功能狀態(tài)。在隨訪中兩組未出現(xiàn)因治療死亡病例和嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療組的mOS較對照組延長了約1.5個月。說明在口服吉非替尼的基礎(chǔ)上聯(lián)合自體DC/CIK細(xì)胞回輸治療老年性局部晚期NSCLC在延長患者的生存期方面更有優(yōu)勢。

綜上所述，對于老年局部晚期NSCLC患者，在降低瘤負(fù)荷基礎(chǔ)上輸注自體DC/CIK細(xì)胞治療，不僅可保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的作用，還可延長患者生存期，且安全性及耐受性良好。

參考文獻(xiàn):

［1］Ramalingam S，Belani CP.Systemic chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer: recent advances and future directions ［J］.Oncologist，2008，13(Suppl1) : 5-13.

［2］哈日巴拉，王大鵬，侯斯琴高娃，等.紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察［J］.實用癌癥雜志，2010，25(3) : 305.

［3］李志革，宋向群，于起濤，等.吉非替尼挽救性治療晚期非小細(xì)胞肺癌的初步觀察［J］.中華腫瘤防治雜志，2011，14(5) : 385-386.

［4］徐建明，李月敏，劉曉晴，等.吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌［J］.中華腫瘤雜志，2010，29(1) : 66.

［5］程剛.易瑞沙在非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展［J］.中國腫瘤臨床，2009，32(23) : 1375-1377.

［6］Hammerman PS，J?nne PA，Johnson BE.Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer［J］.Clin Cancer Res，2009，15(24) : 7502-7509.

［7］Rubin BP，Duensing A.Mechanisms of resistance to small molecule kinase inhibition in the treatment of solid tumors［J］.Lab Invest，2006，86(10) : 981-986.

［8］Gunzer M，J?nich S，Varga G，et al.Dendritic cells and tumor immunity［J］.Semin Immunol，2001，13(5) : 291-302.

［9］Sangiolo D，Martinuzzi E，Todorovic M，et al.Alloreactivity and antitumor activity segregate within two distinct subsets of cytokineinduced killer(CIK) cells: implications for their infusion across majorHLA barriers［J］.Int Immunol，2008，20(7) : 841-848.

［10］Yang XJ，Huang JA，Lei W，et al.Antitumor effects of cocultured dendritic cells and cytokine-induced killer cells on lung cancer in vitro and in vivo［J］.Ai Zheng，2006，25(11) : 1329-1333.

［11］Ando K，Ohmori T，Inoue F，et al.Enhancement of sensitivity to tumor necrosis factor alpha in non-small cell lung cancer cells with acquired resistance to gefitinib［J］.Clin Cancer Res，2005，11(24 Pt 1) : 8872-8879.

?

(收稿日期:2014-12-25)

文章編號:1002-266X(2015) 18-0072-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

中圖分類號:R734.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.027