10例二硫化碳致腎功能損傷患者的臨床與病理特點(diǎn)分析

瞿力，歐三桃，劉勇，吳蔚樺，曹靈，劉建

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川瀘州646000)

二硫化碳(CS2)是一種用途廣泛的有機(jī)溶劑，主要應(yīng)用于黏膠纖維生產(chǎn)。歐美等發(fā)達(dá)工業(yè)國(guó)家關(guān)于職業(yè)暴露導(dǎo)致化學(xué)物質(zhì)中毒性腎病的報(bào)道多集中于20世紀(jì)70年代前后，多為散在的個(gè)案報(bào)告或職業(yè)性調(diào)查，缺乏系統(tǒng)性研究。目前，汞、鉛、鎘等重金屬中毒者臨床特征及病理特點(diǎn)比較明確，在臨床診斷上往往有規(guī)可循，而CS2等化學(xué)溶劑引起的毒性作用研究較少。我國(guó)作為發(fā)展中國(guó)家，工業(yè)發(fā)展飛速，勞動(dòng)者接觸CS2等有機(jī)溶劑的機(jī)會(huì)明顯增加，既往研究多關(guān)注CS2長(zhǎng)期接觸者的心血管系統(tǒng)和眼損害，而關(guān)于其導(dǎo)致腎功能損傷的報(bào)道極少。2014年4～7月，我們收治了10例CS2致腎功能損傷患者，現(xiàn)分析其臨床資料，總結(jié)其臨床及病理特點(diǎn)，以期為進(jìn)一步提高臨床對(duì)此類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 基本資料 同期瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的CS2致腎功能損傷患者10例，均為男性，年齡(36.9±2.4)歲，2例有高血壓病史?；颊呔鶃?lái)自某化纖廠同一車(chē)間，從事長(zhǎng)絲操作(直接接觸CS2)，操作時(shí)基本沒(méi)有采取防護(hù)措施(配戴防毒面具及手套等)，發(fā)生腎功能損傷時(shí)接觸CS2的時(shí)間為(13.2±1.5)年。納入標(biāo)準(zhǔn):①有明確的、較大暴露程度的CS2接觸史(吸入或皮膚接觸);②接觸CS2環(huán)境前無(wú)腎臟疾病及尿檢異常史;③存在腎功能損傷，如尿液、血液或腎臟病理異常。排除糖尿病、痛風(fēng)、鎮(zhèn)痛劑等其他原因?qū)е履I功能損傷者。

1.2 臨床特點(diǎn) 本組患者均未出現(xiàn)明顯水腫，無(wú)發(fā)作性肉眼血尿及鏡下血尿，以蛋白尿?yàn)橥怀霰憩F(xiàn)。腎臟彩超檢查示患者雙腎體積大小均無(wú)明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查:①腎功能指標(biāo):本組患者中，尿微量白蛋白升高8例、24小時(shí)尿蛋白升高7例、血胱抑素C升高6例、血肌酐升高5例、血尿素氮升高4例、血尿酸升高3例。②免疫指標(biāo):本組血清抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(A-dsDNA)及抗SSA抗體、抗SSB抗體等均無(wú)異常。血清免疫球蛋白IgA升高2例，IgG、IgM和補(bǔ)體C3、C4均無(wú)明顯異常。③腎外指標(biāo):本組血紅蛋白下降4例，AST、ALT及TC升高1例，乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝E抗體(HBeAb)、乙肝核心抗體(HBcAb)等乙肝標(biāo)志物均為陽(yáng)性，白細(xì)胞、血小板、電解質(zhì)(鉀、鈉、氯、鈣)、心肌損傷標(biāo)志物(肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶)及血糖均無(wú)明顯異常。

1.3 病理特點(diǎn) 患者均在B超引導(dǎo)下行腎活體組織檢查術(shù)，獲得的腎組織標(biāo)本均含10個(gè)以上腎小球。病理特點(diǎn):①光鏡下顯示，10例均可見(jiàn)腎小球系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)彌漫性增生，其中1例可見(jiàn)新月體形成，3例可見(jiàn)類(lèi)似于糖尿病腎病的結(jié)節(jié)樣增生改變。10例均可見(jiàn)腎小管萎縮，其中4例小灶狀萎縮，伴上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性;余6例伴程度不同的多灶狀及片狀萎縮。10例腎間質(zhì)均可見(jiàn)淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn)，6例伴輕重不等的纖維化，6例可見(jiàn)入球小動(dòng)脈管壁纖維性增厚。②電鏡下顯示，10例均可見(jiàn)系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生，系膜區(qū)均未見(jiàn)確切電子致密物沉積;均可見(jiàn)腎小管萎縮，伴上皮細(xì)胞空泡變性。2例可見(jiàn)腎小囊壁層增厚、分層，壁層纖維組織增生;5例可見(jiàn)基底膜明顯增厚;1例可見(jiàn)腎間質(zhì)膠原纖維增生;3例腎間質(zhì)毛細(xì)血管管腔內(nèi)可見(jiàn)紅細(xì)胞聚集。③免疫熒光顯示，10例均無(wú)明顯IgA、IgG等免疫球蛋白及C3、C4等補(bǔ)體沉積以及HBsAg、HBcAg等乙肝標(biāo)志物抗原的沉積。

2 討論

CS2是重要的有機(jī)溶劑，廣泛用于制備黏膠纖維、玻璃紙、農(nóng)藥、水果保鮮劑等，可由皮膚、黏膜、呼吸等途徑被人體吸收［1］。CS2是一種全身性毒物，對(duì)中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等均具有明顯的毒性作用［2，3］。雖然臨床上對(duì)CS2的毒性研究已經(jīng)有100余年的歷史，但關(guān)于CS2導(dǎo)致腎功能損傷的資料非常有限，多數(shù)為個(gè)案報(bào)道［4～8］，缺乏系統(tǒng)研究。上世紀(jì)70～80年代，歐美國(guó)家對(duì)CS2等有機(jī)溶劑導(dǎo)致的腎功能損傷進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期接觸各種有機(jī)溶劑的工人，其腎小球腎炎的發(fā)病率明顯高于正常人群;且接觸時(shí)間越長(zhǎng)、程度越大，腎功能損傷越嚴(yán)重，兩者存在劑量效應(yīng)關(guān)系［6］。Ji等［9］對(duì)267例職業(yè)性慢性CS2中毒患者的臨床資料進(jìn)行分析，認(rèn)為長(zhǎng)期接觸CS2者腎功能存在一定的損傷。以上研究均提示，長(zhǎng)期接觸CS2會(huì)導(dǎo)致腎功能損傷，但是其臨床特點(diǎn)及病理特征目前尚未闡明。

本組患者發(fā)生腎功能損傷時(shí)接觸CS2的時(shí)間均較長(zhǎng)，既往均無(wú)明顯腎臟疾病;患者均為青壯年男性(該廠工人以男性為主)，且均為同一車(chē)間、從事同一工種，存在相同的職業(yè)背景。從臨床表現(xiàn)來(lái)看，CS2致腎功能損傷患者主要表現(xiàn)為輕重不等的蛋白尿?；颊吣I臟組織在光鏡和電鏡下均可見(jiàn)腎小球改變，以系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)彌漫性增生為主，并存在程度不同的腎小管萎縮，同時(shí)光鏡下可見(jiàn)類(lèi)似于糖尿病腎病的結(jié)節(jié)樣增生改變，而電鏡下未見(jiàn)系膜區(qū)電子致密物沉積。Klemmer等［10］報(bào)道了一位長(zhǎng)期暴露于高濃度CS2環(huán)境中的腎功能損傷患者(無(wú)糖尿病史)，其腎臟組織出現(xiàn)了類(lèi)似糖尿病腎病的病理特征，本研究結(jié)論與其一致;且該例患者隨著病情進(jìn)展同時(shí)伴發(fā)周邊和中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、視網(wǎng)膜疾病、高血脂、心血管疾病和腎病綜合征等，并最終發(fā)展為終末期腎病和進(jìn)行性癡呆。分析本組患者腎小球損傷的原因可能與CS2及腎內(nèi)代謝產(chǎn)物直接損傷腎小球?yàn)V過(guò)膜有關(guān)［11］，而腎小管損傷的原因可能是CS2及其代謝產(chǎn)物抑制腎組織中三磷酸腺甙(ATP)、ATPase、SDH等酶的產(chǎn)生，使細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)和膜吸收轉(zhuǎn)運(yùn)受到干擾，導(dǎo)致腎近曲小管刷狀緣和線(xiàn)粒體受損［12，13］。

本研究中，患者腎組織病理免疫熒光幾乎未發(fā)現(xiàn)各抗體、免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積。而 Zhou等［14］發(fā)現(xiàn)，我國(guó)腎活檢以IgA腎病為主，占原發(fā)性腎小球腎炎的45.3%～54.3%。因此，CS2長(zhǎng)期接觸者的腎臟損害不同于常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，與免疫因素的關(guān)系不大。本研究2例患者臨床表現(xiàn)無(wú)蛋白尿，腎功能檢查正常，但腎臟病理結(jié)果顯示腎小球中球性硬化，腎小管出現(xiàn)明顯變性、萎縮，腎間質(zhì)有淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn)，存在臨床與病理“分離”現(xiàn)象。我們認(rèn)為，這可能也是CS2長(zhǎng)期接觸者腎臟損害的一個(gè)特點(diǎn)。

綜上所述，CS2致腎功能損傷患者臨床表現(xiàn)常無(wú)特殊性，很難與其他原因引起的腎功能損傷進(jìn)行區(qū)分，特別是全身中毒癥狀不明顯時(shí)。目前，大多數(shù)臨床醫(yī)生遇到此類(lèi)患者時(shí)很少考慮到職業(yè)、環(huán)境因素，許多患者被簡(jiǎn)單地診斷為特發(fā)性腎小球腎炎，而忽視了真正的發(fā)病原因。因此，對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型、實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性改變的腎功能損傷患者，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)其職業(yè)和生活環(huán)境接觸史。此外，由于腎臟有強(qiáng)大的功能儲(chǔ)備以及個(gè)體差異，臨床上的常規(guī)檢查可能不能及時(shí)反映早期和輕度的腎實(shí)質(zhì)損害。因此，對(duì)有指征的患者應(yīng)建議其行腎活體組織檢查術(shù)，以早期診斷并及早采取干預(yù)措施。

［1］吳燕，劉志紅.有機(jī)溶劑與腎臟疾病［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2006，15(1):72-76.

［2］Gelbke HP，Goen T，Maurer M，et al.A review of health effects of carbon disulfide in viscose industry and a proposal for an occupational exposure limit［J］.Crit Rev Toxicol，2009，39(Suppl 2):1-126.

［3］魯建秋，賀琳，劉甘泉.53例職業(yè)性慢性二硫化碳中毒研究分析［J］.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，17(3):512-513.

［4］Churchill DN，F(xiàn)ine A，Gault MH.Association between hydrocarbon exposure and glomerulonephritis.An appraisal of the evidence［J］.Nephron，1983，33(3):169-172.

［5］ Richard P.Occupational renal disease［J］.Am J Kidney Dis，2000，36(3):644-645.

［6］Bell GM，Gordon AC，Lee P，et al.Proliferative glomerulonephritis and exposure to organic solvents［J］.Nephron，1985，40(2):161-165.

［7］Hotz P.Occupational hydrocarbon exposure and chronic nephropathy［J］.Toxicology，1994，90(3):163-283.

［8］Bombassei GJ，Kaplan AA.The association between hydrocarbon exposure and anti-glomerular basement membrane antiboby-mediated disease(Goodpasture＇s syndrome)［J］.Am J Ind Med，1992，21(2):141-153.

［9］Ji CP，Song HY，Xu J，et al.Clinical characteristics of the patients with occupational chronic carbon disulfide poisoning in a chemical fiber factory of Nanjing［J］.Clin J Ind Hyg Occup Dis，2012，30(6):439-442.

［10］Klemmer PJ，Harris AA.Carbon disulfide nephropathy［J］.Am J Kindey Dis，2000，36(3):626-629.

［11］徐成偉，林瑞存，戴秀蓮，等.二硫化碳腎臟毒性研究［J］.山東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1995，33(2):134-138.

［12］Yaqoob M，Bell GM，Stevenson A，et al.Renal impairment with chronic hydrocarbon exposure［J］.Q J Med，1993，86(3):165-174.

［13］陳茼，胡迪生，宋志芳，等.二硫化碳的大鼠腎臟毒性［J］.衛(wèi)生毒理學(xué)雜志，1998，12(2):76-78.

［14］Zhou FD，Zhao MH，Zou WZ，et al.The changing spectrum of primary glomerular diseases within 15 years:a survey of 3331 patients in a single Chinese centre［J］.Nephrol Dial Transplant，2009，24(3):870-876.