北醫(yī)三院成功實(shí)施全國(guó)首例皮膚癌高劑量率近距離放療

本刊訊 前不久，北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤放療科成功為一名高齡皮膚癌患者實(shí)施192Ir高劑量率近距離放療，屬國(guó)內(nèi)首例。

患者羅先生，83歲，左前臂患有硬幣大小的皮膚鱗癌，因患糖尿病、冠心病多年且長(zhǎng)期服用抗凝藥?；颊邔?duì)手術(shù)有顧慮轉(zhuǎn)而就診腫瘤放療門診。腫瘤放療科主任王俊杰帶領(lǐng)全科醫(yī)師、物理師、技師查房共同討論，廖安燕副主任醫(yī)師查閱國(guó)外有關(guān)皮膚癌高劑量率放療的文獻(xiàn)在科內(nèi)匯報(bào)，科室同仁一致認(rèn)為，該患者適合做高劑量率近距離放療。 患者治療之前行CT模擬定位聯(lián)合超聲探查腫瘤浸潤(rùn)的深度，基于CT做好治療計(jì)劃及劑量計(jì)算的驗(yàn)證。采用表面施源器（Leipzig型號(hào)），一種鎢鋼合金材料制成的施源器，內(nèi)直徑1～3cm，源皮距1.5cm，施源器表面覆蓋1mm的塑料薄膜。在最合適的位置固定施源器，并指示患者保持幾分鐘內(nèi)不能移動(dòng)，使患者得以順利開展治療。

皮膚癌是一種很常見的癌癥，發(fā)病率高，死亡率低。然而，若是長(zhǎng)在面部或其他重要部位，則手術(shù)有可能帶來毀容或其他影響。近距離放射治療的主要適應(yīng)癥是早期的皮膚癌，通常位于如鼻子、眼瞼、面頰、口唇、耳朵和頭皮、四肢等美容效果非常重要的區(qū)域?；颊呤中g(shù)切除后切緣陽性或者安全界不夠的情況也可選擇接受術(shù)后近距離放療。近距離放射治療也可以用作晚期皮膚癌常規(guī)外放射治療后的推量技術(shù)。目前歐美國(guó)家應(yīng)用該項(xiàng)技術(shù)治療皮膚癌非常廣泛，技術(shù)成熟，而國(guó)內(nèi)未見報(bào)道。

（廖安燕）

GLUT3底物識(shí)別與轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制被揭示

為腫瘤治療研究提供新基礎(chǔ)

本刊訊 2015年7月15日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院顏寧研究組在《自然》在線發(fā)表《葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白識(shí)別與轉(zhuǎn)運(yùn)底物的分子基礎(chǔ)》，報(bào)道了人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT3處于不同構(gòu)象的3個(gè)高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，并通過與之前該組解析的GLUT1的結(jié)構(gòu)比對(duì)，完整揭示了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物識(shí)別與轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制，為基于結(jié)構(gòu)的小分子設(shè)計(jì)提供了直接依據(jù)。

葡萄糖是地球上各種生物最主要的能源物質(zhì)，為生長(zhǎng)代謝提供能量，并且作為前體參與合成其他生命組成大分子。葡萄糖分子高度親水，無法自由通過疏水的生物膜，其進(jìn)出細(xì)胞需要依靠膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白完成。主要協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族（MFS）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUTs在此過程中至關(guān)重要。人體中的GLUTs共有14種，目前研究較清楚的是GLUT1,2,3,4（簡(jiǎn)稱GLUT1-4），它們負(fù)責(zé)向人體的不同組織轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖。其中，GLUT1主要負(fù)責(zé)葡萄糖進(jìn)入紅細(xì)胞和跨越血腦屏障，GLUT3負(fù)責(zé)為神經(jīng)系統(tǒng)攝取葡萄糖，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)這二者在多種實(shí)體瘤中超量表達(dá)。這是由于腫瘤細(xì)胞的快速增殖使其處于缺氧環(huán)境中，無氧條件下依靠糖酵解產(chǎn)生的ATP比有氧代謝少了10倍以上，因此腫瘤細(xì)胞需要大量表達(dá)GLUTs以滿足葡萄糖的超量攝入。這一現(xiàn)象使得GLUT1和GLUT3成為了潛在的腫瘤細(xì)胞標(biāo)志物，具有診斷價(jià)值。此外，前期實(shí)驗(yàn)顯示一些GLUT1轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑在抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)方面表現(xiàn)出較好的效果，使得GLUTs成為了潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。因此，GLUTs的結(jié)構(gòu)生物學(xué)及生物化學(xué)研究將為這一潛在應(yīng)用提供重要的分子基礎(chǔ)。

顏寧研究組過去8年致力于系統(tǒng)揭示GLUTs的結(jié)構(gòu)與工作機(jī)理。2012年，這個(gè)團(tuán)隊(duì)解析了GLUTs大腸桿菌同源蛋白XylE與底物分子木糖及抑制劑葡萄糖的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并通過同源建模首次描繪出GLUTs的大致結(jié)構(gòu)，為研究GLUTs的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理研究提供了重要線索。此后，他們又致力于人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1-4的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，并于2014年初解析了人源GLUT1的三維結(jié)構(gòu)，這也是第一個(gè)人源次級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的晶體結(jié)構(gòu)。其中，GLUT3與底物分子葡萄糖的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)處于朝向胞外閉合的狀態(tài)，分辨率高達(dá)1.5埃，是目前為止分辨率最高的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)。這一超高分辨率首次清晰表明GLUT3可以識(shí)別葡萄糖α和β兩種異構(gòu)體。

為得到GLUT3蛋白向胞外開放的構(gòu)象，他們推測(cè)加入競(jìng)爭(zhēng)性抑制分子麥芽糖或者纖維二糖之后，可能將GLUT3穩(wěn)定于面向胞外的構(gòu)象，這一猜測(cè)獲得生化實(shí)驗(yàn)的支持。最終他們獲得了GLUT3與麥芽糖結(jié)合的向胞外開放和向胞外閉合兩種狀態(tài)下的晶體結(jié)構(gòu)。至此，通過進(jìn)一步比較GLUT1向胞內(nèi)開放的結(jié)構(gòu)，GLUTs家族蛋白通過交替開放轉(zhuǎn)運(yùn)底物的整個(gè)過程已經(jīng)基本呈現(xiàn)在眼前。這不但是對(duì)于GLUTs家族轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制研究的突破性進(jìn)展，也為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白領(lǐng)域和膜蛋白結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的研究起到了導(dǎo)向作用。同時(shí)，高分辨率GLUT3與底物結(jié)合的結(jié)構(gòu)也為今后的小分子抑制劑的設(shè)計(jì)提供了重要的理論基礎(chǔ)。

（青華文）