青蒿素抗腫瘤作用機制研究進展

黃相麗，姚云峰(濟南軍區(qū)總醫(yī)院，濟南250013)

青蒿素抗腫瘤作用機制研究進展

黃相麗，姚云峰
(濟南軍區(qū)總醫(yī)院，濟南250013)

摘要:青蒿素及其衍生物是從中國傳統(tǒng)中藥黃花蒿中提取出的一類中藥制劑，具有抗腫瘤作用。其抗腫瘤作用機制主要有細胞毒性、阻滯或延緩腫瘤細胞的生長周期、誘導(dǎo)細胞凋亡、抵抗血管生成、抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移等，對乳腺癌、白血病、胃癌、子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤均有抑制作用，在抗腫瘤方面有著良好的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞:青蒿素;腫瘤;細胞凋亡;細胞毒性;侵襲;轉(zhuǎn)移

青蒿素是從菊科植物黃花蒿中提取的活性成分，主要有雙氫青蒿素( DHA)、蒿甲醚、蒿乙醚等衍生物，以往常用于治療瘧疾發(fā)熱，效果較好［1，2］。近年研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素可選擇性殺傷腫瘤細胞、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤生長，且毒副作用小，在抗腫瘤方面有著良好的應(yīng)用前景［3］。多項實驗證實，青蒿素及其衍生物對乳腺癌、白血病、胃癌、子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤均有抑制作用，且呈劑量和時間效應(yīng)關(guān)系?，F(xiàn)對其抗腫瘤作用機制的研究作一綜述。

1　細胞毒性作用

腫瘤細胞具有較高的鐵攝取能力，細胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平明顯高于正常細胞;腫瘤細胞中的鐵可能誘導(dǎo)青蒿素產(chǎn)生過氧化基團，而正常細胞由于鐵攝取能力正常則不受影響，這可能是青蒿素具有抗腫瘤特異性的原因［4］。研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素衍生物可與運鐵蛋白受體結(jié)合，進一步通過運鐵蛋白受體的胞吞作用及內(nèi)在化作用降低運鐵蛋白受體在質(zhì)膜的濃度，阻礙鐵的攝取，最終殺傷腫瘤細胞［5］。Singh等［6］研究發(fā)現(xiàn)，DHA可選擇性抑制乳腺癌細胞的生長，而對正常乳腺細胞無影響;且單用轉(zhuǎn)鐵蛋白對乳腺癌細胞無明顯影響，單用DHA者可輕度抑制乳腺癌細胞的生長，轉(zhuǎn)鐵蛋白聯(lián)合DHA可明顯抑制乳腺癌細胞的生長。

2　阻滯或延緩腫瘤細胞的生長周期

研究認(rèn)為，青蒿素及其衍生物可通過阻滯或延緩腫瘤細胞的生長周期發(fā)揮抗腫瘤作用。Zhang等［7］發(fā)現(xiàn)，青蒿素可通過上調(diào)p53的表達水平，繼而上調(diào)p21、p27表達水平，阻滯細胞周期，最終抑制胃癌細胞生長，且呈劑量依賴關(guān)系。Tran等［8］發(fā)現(xiàn)，青蒿素通過抑制核因子-κB( NF-κB)與周期蛋白依賴性激酶4( CDK-4)相互作用，下調(diào)CDK-4表達，使子宮內(nèi)膜癌細胞周期阻滯于G1期，抑制細胞的生長。青蒿素及其類似物青蒿琥酯還可通過增加NO生成，增加周期素B1( Cyclin B1)的表達，使細胞周期阻滯于G2/M期［9］。DHA也可誘導(dǎo)胰腺癌、胃癌、食管癌細胞周期阻滯在G0/G1期［10］，誘導(dǎo)在卵巢癌、骨肉瘤、肝癌細胞周期阻滯于G2/M期［11］。這些研究表明，DHA在不同的腫瘤細胞中表現(xiàn)出不同的細胞周期阻滯現(xiàn)象。

3　誘導(dǎo)細胞凋亡

線粒體途徑是細胞凋亡的重要途徑，DHA抗腫瘤作用與活性氧簇( ROS)的產(chǎn)生密切相關(guān)。DHA可使腫瘤細胞ROS升高，導(dǎo)致線粒體膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化、膜的通透性改變，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換小孔開放，線粒體膜電位下調(diào)，導(dǎo)致細胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子( AIF)等釋放入胞液，激活Caspase-8、Caspase-9，最終激活Caspase-3從而引起細胞凋亡。Wang等［12］發(fā)現(xiàn)，DHA可通過ROS途徑誘導(dǎo)高鐵負(fù)荷的人白血病細胞發(fā)生自我吞噬、抑制其生長，其機制包括下調(diào)運鐵蛋白受體、通過線粒體途徑誘導(dǎo)細胞凋亡等。此外，DHA還可上調(diào)促凋亡蛋白Bax、下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達水平，導(dǎo)致Bax/Bcl-2比例上調(diào)，進一步引起細胞色素C的釋放和線粒體膜電位下降誘導(dǎo)凋亡［13～16］。另有研究發(fā)現(xiàn)，DHA誘導(dǎo)凋亡可能與p38-MAPK、NF-κB、血管形成相關(guān)因子轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α、MEK/ERK、Apo2L/TRAIL及轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等多種信號傳導(dǎo)蛋白相關(guān)［17～20］。

4　抗血管生成作用

研究發(fā)現(xiàn)，DHA可下調(diào)肺癌細胞中HIF-1α和血管內(nèi)皮生長因子( VEGF)的表達水平，降低腫瘤微血管密度［21］。DHA可下調(diào)慢性淋巴細胞性白血病細胞中VEGF的表達水平，影響腫瘤新生血管

生成［22］。

5　抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移

腫瘤細胞的黏附、遷移和侵襲過程涉及一系列分子和信號傳導(dǎo)途徑，前者包括層粘連蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制因子( MMPs/TIMPs)、整合素等，后者包括FAK途徑。FAK是一種介導(dǎo)聚焦黏附作用的酪氨酸激酶，其磷酸化和去磷酸化在惡性腫瘤的遷移和黏附過程中具有重要作用，對FAK信號傳導(dǎo)途徑的干擾會抑制細胞的擴展和遷移。研究顯示，DHA可顯著抑制HO-8910PM高轉(zhuǎn)細胞株p-FAK的表達水平，但對總FAK水平無影響。提示DHA可能通過FAK途徑，抑制卵巢癌轉(zhuǎn)移［23］。青蒿素可通過下調(diào)MMP-2的表達水平，誘導(dǎo)組織抑制因子-2表達，抑制肝細胞癌的侵襲和轉(zhuǎn)移;青蒿素可增強腫瘤細胞CD42的活性，增強E-鈣黏蛋白活性，抑制細胞轉(zhuǎn)移［24］。Buommino等［25］研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素可抑制黑色素瘤細胞的生長，并通過下調(diào)整合素αv/β3的表達，下調(diào)MMP-2的生成來抑制黑色素瘤細胞的轉(zhuǎn)移。

綜上所述，青蒿素及其衍生物可通過細胞毒性作用，阻滯或延緩腫瘤細胞的生長周期，誘導(dǎo)細胞凋亡，抵抗血管生成，抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移來實現(xiàn)抗腫瘤作用，具有廣闊的應(yīng)用前景。

參考文獻:

［1］Ricci J.Discovery of artemisinin-glycolipid hybrids as anti-oral cancer agents［J］.Chem Pharm Bull，2011，59( 12) : 1471-1475.

［2］Klayman DL.Qinghaosu ( artemisinin) : an antimalarial drug from China［J］.Science，1985，228( 4703) : 1049-1055.

［3］尹紀(jì)業(yè)，王和枚，丁日高.青蒿素及其衍生物毒理學(xué)研究進展［J］.中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2014，28( 2) : 121-127.

［4］Hu CJ，Zhou L，Cai Y，et al.Dihydroartemisinin induces apoptosis of cervical cancer cells via upregulation of RKIP and downregulation of bcl-2［J］.Cancer Biol Ther，2014，15( 3) : 279-288.

［5］Zhao F.Artesunate exerts specific cytotoxicity in retinoblastoma cells via CD71［J］.Oncol Rep，2013，30( 3) : 1473-1482.

［6］Singh NP，Lai H.Selective toxicity of dihydroartemisinin and holotransferrin toward human breast cancer cells［J］.Life Sci，2001，70( 1) : 49-56.

［7］Zhang HT，Wang Y，Wang CQ.Artemisinin inhibits gastric cancer cell proliferation through upregulation of p53［J］.Tumour Biol，2014( 2) : 1403-1409.

［8］Tran KQ，Tin AS，F(xiàn)irestone GL.Artemisinin triggers a G1 cell cycle arrest of human Ishikawa endometrial cancer cells and inhibits cyclin-dependent kinase-4 promoter activity and expression by disrupting nuclear factor-kappaB transcriptional signaling［J］.Anticancer Drugs，2014，25( 3) : 270-281.

［9］Zhao Y，Yan A，Wei Z，et al.Artesunate enhances radiosensitivity of human non-small cell lung cancer A549 cells via increasing NO production to induce cell cycle arrest at G2/M phase［J］.Int Immunopharmacol，2011，11( 12) : 2039-2046.

［10］Chen H，Hua G，Ben S，et al.Growth inhibitory effects of dihydroartemisinin on pancreatic cancer cells: involvement of cell cycle arrest and inactivation of nuclear factor-kappa B［J］.J Can Res Clin Oncol，2010，136( 6) : 897-903.

［11］Yang G，Chun GE，Jiao Y，et al.Dihydroartemisinin is an inhibitor of ovarian cancer cell growth［J］.Acta Pharmacol Sin，2007，28( 7) : 1045-1056.

［12］Wang Z，Zeng W，Wei H，et al.Dihydroartemisinin induces autophagy and inhibits the growth of iron-loaded human myeloid leukemia K562 cells via ROS toxicity［J］.FEBS Open Bio，2012，2: 103-112.

［13］Wang X.The expanding role of mitochondria in apoptosis［J］.Genes，2001，15( 22) : 2922-2933.

［14］Jin Z，Jing Y，Lu M，et al.Dihydroartemisinin induces apoptosis in colorectal cancer cells through the mitochondria-dependent pathway［J］.Tumour Biol，2014，35( 6) : 5307-5314.

［15］Yang J.Prevention of apoptosis by Bcl-2: release of cytochrome c from mitochondria blocked［J］.Science，1997，275 ( 5303 ) : 1129-1132.

［16］Mao H.Involvement of the mitochondrial pathway and Bim/Bcl-2 balance in dihydroartemisinin-induced apoptosis in human breast cancer in vitro［J］.Inter J Mole Med，2013，31( 1) : 213-218.

［17］Wang SJ.Dihydroartemisinin inactivates NF-kappa B and potentiates the anti-tumor effect of gemcitabine on pancreatic cancer both in vitro and in vivo［J］.Cancer Letters，2010，293( 1) : 99-108.

［18］Huang XJ.Dihydroartemisinin exerts cytotoxic effects and inhibits hypoxia inducible factor-1 alpha activation in C6 glioma cells［J］.J Pha Pharma，2007，59( 6) : 849-856.

［19］Gao N.Interruption of the MEK/ERK signaling cascade promotes dihydroartemisinin-induced apoptosis in vitro and in vivo［J］.Apoptosis，2011，16( 5) : 511-523.

［20］Kong R.Dihydroartemisinin enhances Apo2L/TRAIL-mediated apoptosis in pancreatic cancer cells via ROS-mediated up-regulation of death receptor 5［J］.PLoS One，2012，7( 5) : 37222.

［21］Zhang J.DHA regulates angiogenesis and improves the efficiency of CDDP for the treatment of lung carcinoma［J］.Micro Res，2013，87: 14-24.

［22］Lee J，Zhou HJ，Wu XH.Dihydroartemisinin downregulates vascular endothelial growth factor expression and induces apoptosis in chronic myeloid leukemia K562 cells［J］.Cancer Chem Pharma，2006，57( 2) : 213-220.

［23］李姝，吳胡.92%BF素對卵巢上皮性癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移的影響［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2013，25( 22) : 873-876.

［24］Wei T.Artemisinin inhibits in vitro and in vivo invasion and metastasis of human hepatocellular carcinoma cells［J］.Phytomedicine，2011，18( 2-3) : 158-162.

［25］Buommino E，Elisabetta B，Adone B，et al.Artemisinin reduces human melanoma cell migration by down-regulating alpha V beta 3 integrin and reducing metalloproteinase 2 production［J］.Invest New Drugs，2009，27( 5) : 412-418.

收稿日期:( 2015-03-18)

文章編號:1002-266X( 2015) 30-0097-02

文獻標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R736.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.30.043