慢性腎臟病患者血漿成纖維細胞生長因子23與心血管疾病的關(guān)系

張麗娜 綜述 王寧寧 審校

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慢性腎臟病患者血漿成纖維細胞生長因子23與心血管疾病的關(guān)系

張麗娜 綜述 王寧寧 審校

慢性腎臟病(CKD)患者心血管并發(fā)癥發(fā)生率較普通人群增高，心血管疾病(CVD)是CKD進展的重要危險因子。CKD患者的礦物質(zhì)與骨代謝異常(MBD)包括血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)升高、維生素D缺乏及高磷血癥等，均為CVD的獨立影響因素。成纖維細胞生長因子23(FGF23)能調(diào)節(jié)體內(nèi)磷和維生素D代謝水平。血漿FGF23水平在CKD患者早期即進行性升高，一方面是機體對尿毒癥狀態(tài)的適應(yīng)性變化，另一方面也是骨病與心血管并發(fā)癥等病理過程的起始因素。血漿FGF23水平與CKD患者的左心室肥厚(LVH)、血管鈣化、心血管功能異常及死亡率增加相關(guān)?，F(xiàn)將FGF23的生理特點及其與CVD的關(guān)系、介導(dǎo)CVD的機制等作一綜述。

慢性腎臟病 心血管疾病 成纖維細胞生長因子23

近年來，慢性腎臟病(CKD)的發(fā)病率、患病率均明顯上升。心血管疾病(CVD)與CKD密切相關(guān)，是終末期腎病(ESRD)患者最常見的并發(fā)癥和首位致死病因。早期識別和干預(yù)可能發(fā)生不良預(yù)后的高風險CKD患者，對指導(dǎo)臨床工作具有重要意義。

成纖維細胞生長因子23(FGF23)是機體調(diào)節(jié)磷和維生素D代謝的重要因子。血漿FGF23水平在CKD早期即進行性升高，以維持機體正常血磷水平。隨腎功能減退，血漿FGF23已不能維持血磷平衡，高磷血癥的發(fā)生進一步刺激FGF23和全段甲狀旁腺激素(iPTH)的分泌。另外血漿FGF23水平升高也與CKD進展、CVD發(fā)生及患者死亡率增加獨立相關(guān)。

本文就FGF23的生理特點、CKD患者中FGF23水平、FGF23與CVD的關(guān)系、FGF23介導(dǎo)CVD的機制及臨床干預(yù)措施作一綜述。

FGF23生理特點

FGF23由骨細胞及成骨細胞分泌，分子量32 kD。FGF23基因定位于染色體12p13，編碼糖蛋白產(chǎn)物含251個氨基酸，首先切除前24個氨基酸信號肽鏈，隨后經(jīng)GALNT3酶糖基化處理，成為成熟全段FGF23(iFGF23)分泌入血。有報道iFGF23分子在腫瘤性骨軟化癥(TIO)患者中半衰期為0.5～1h[1]。在FGF23分子N末端和C末端之間有一個蛋白水解位點(176RXXR179)。分泌過程中該區(qū)域可被蛋白酶識別，使其降解成N末端FGF23(nFGF23)和C末端FGF23(cFGF23)。只有成熟全段iFGF23具有活性，nFGF23為FGFs家族的同源區(qū)域，可與FGF受體(FGFR)相結(jié)合，cFGF23具有Klotho蛋白結(jié)合位點。

Klotho蛋白是衰老基因klotho的編碼產(chǎn)物，共有αKlotho、βKlotho和γKlotho 3種。其中αKlotho主要在腎臟和甲狀旁腺表達，與 FGF23R結(jié)合并提高其對FGF23的親和力。αKlotho分為膜型和分泌型兩種形式，膜型αKlotho是FGF23信號傳導(dǎo)通路中的重要輔助因子。βKlotho表達于肝臟和脂肪組織，是FGF15/19和FGF21與FGFR結(jié)合的共受體。γKlotho表達于眼、脂肪和腎臟等組織，是FGF19與FGFR結(jié)合的共受體。FGF23分子在效應(yīng)器官與其受體FGFR及共受體Klotho蛋白結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。

FGF23作用于近端腎小管，通過下調(diào)近曲小管上皮細胞刷狀緣上的鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白NPT2a和NPT2c的表達，從而促進尿磷排泄。FGF23通過抑制近端腎小管上皮細胞1α-羥化酶(Cyp27b1)活性而抑制1，25羥維生素D[1，25(OH)2D]合成，同時增強24α-羥化酶(Cyp24a1)活性進而促進1，25(OH)2D降解，最終導(dǎo)致血清1，25(OH)2D水平降低。另外，F(xiàn)GF23作用于甲狀旁腺，通過ERK途徑抑制iPTH的合成和分泌。

循環(huán)中FGF23水平可通過ELISA測定，主要有兩類試劑盒。由于抗體識別位點不同，cFGF23試劑盒能檢測到血漿中cFGF23和iFGF23兩種分子，而全段FGF23試劑盒則只能檢測到血漿中的iFGF23分子。在CKD患者中，兩種檢測方法的結(jié)果有很強的相關(guān)性[2]。Smith等[3]招募12例健康志愿者，對受試者連續(xù)6周清晨空腹血漿iFGF23與cFGF23的測定發(fā)現(xiàn)，血漿iFGF23濃度生理波動較大，而cFGF23無此現(xiàn)象，由此說明，cFGF23個體內(nèi)變異較小，臨床測定更為穩(wěn)定。另有研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者中iFGF23所占比例高于健康對照人群[4]，這可能是由于尿毒癥狀態(tài)下FGF23穩(wěn)定性相關(guān)蛋白表達異常。血清鐵能夠通過影響FGF23的分解而改變體內(nèi)iFGF23與cFGF23比例，新近研究發(fā)現(xiàn)紅細胞分布寬度與cFGF23水平相關(guān)，而與iFGF23無相關(guān)性，提示紅細胞分布寬度可能影響FGF23的分解代謝[5]。有研究證實腹膜透析患者血循環(huán)中FGF23分子幾乎均為iFGF23分子[4]，這一結(jié)果在CKD未透析及血液透析患者中是否成立仍未可知。

CKD患者中FGF23水平

隨著CKD進展，腎單位數(shù)量下降導(dǎo)致估算的腎小球濾過率(eGFR)降低。Larsson等[6]首次報道eGFR與cFGF23水平呈負相關(guān)，即在CKD 2～3期FGF23水平就開始升高，早于血清磷及iPTH異常的出現(xiàn)，隨后大量隨訪研究均證實這一結(jié)果。Isakova等[7]在對3 879例CKD 2～4期患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在eGFR<60 ml/(min·1.73m2)時即可出現(xiàn)cFGF23水平升高，且cFGF23水平隨著eGFR下降而升高。在CKD早期至中期，F(xiàn)GF23水平與GFR呈線性關(guān)系，然而在CKD晚期則呈指數(shù)關(guān)系，透析患者的cFGF23水平可升高數(shù)千倍。作為CKD的常見并發(fā)癥，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)患者礦物質(zhì)骨代謝紊亂更為顯著，Zhang等[8]發(fā)現(xiàn)血漿cFGF23水平在嚴重SHPT患者組較普通CKD患者組高[51 415.6(11 844.4～109 745.2) RU/mlvs1 704.8(970.0～8 505.9) RU/ml，P<0.01]。然而，F(xiàn)GF23在CKD患者中的推薦靶目標值尚未見報道。

FGF23與CVD

心血管事件 FGF23是CKD患者多種心血管事件的影響因素。Seiler等[9]檢測了149例CKD未透析患者的血漿cFGF23水平并隨訪4.8年，發(fā)現(xiàn)基線cFGF23水平能夠預(yù)測心血管事件包括心肌梗死、中風、動脈管腔狹窄的發(fā)生率。Kendrick等[10]發(fā)現(xiàn)高水平的血漿cFGF23與急性心肌梗死的發(fā)生率增加相關(guān)。Scialla等[11]對3 860例CKD 2～4期患者進行前瞻性隨訪研究(平均隨訪時間3.7年)，結(jié)果提示血漿cFGF23水平升高與充血性心力衰竭的發(fā)生率增加獨立相關(guān)[11]。

Ford等[12]在對200例CKD 3～4期患者的分析中發(fā)現(xiàn)血漿iFGF23水平與肌鈣蛋白T水平密切相關(guān)。 Seiler等[13]測定885例行選擇性冠狀動脈造影患者的血漿cFGF23及腦鈉肽前體(pro-BNP)水平，發(fā)現(xiàn)血漿cFGF23水平與pro-BNP水平獨立相關(guān)。這些結(jié)果提示FGF23與心肌損傷標志物如腦鈉肽[13]和肌鈣蛋白[12]的相關(guān)性可能是上述心血管事件發(fā)生的機制。

左心室肥厚 左心室肥厚(LVH)是CKD患者發(fā)生CVD的重要機制。普通人群中LVH的發(fā)生率為15%～21%，而在CKD 1～4期患者中這一比例為50%～70%，透析患者中更高達90%[14]。Hsu等[15]在一項針對124例血液透析患者的分析中首次發(fā)現(xiàn)血漿cFGF23水平而非血磷水平與LVH及左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)獨立相關(guān)。慢性腎功能不全隊列研究(CRIC)納入3 070例CKD 2～4期患者，發(fā)現(xiàn)血漿cFGF23水平與LVMI及LVH顯著相關(guān)，且這一相關(guān)性獨立于eGFR、血紅蛋白、白蛋白、iPTH及血清磷水平[16]。然而新近一項針對83例兒童CKD 3～5期非透析患者[平均年齡(12.1±3.2)歲]的研究發(fā)現(xiàn)，iFGF23水平與LVMI無顯著相關(guān)性[17]，這一結(jié)果尚需在大樣本兒童CKD患者的研究中進行驗證。

血管鈣化 Zhang等[18]對150例CKD 3～5D期患者行冠狀動脈鈣化評估(CT掃描)，發(fā)現(xiàn)血漿iFGF23水平與冠狀動脈鈣化積分相關(guān)。Gutiérrez等[19]對162例GFR≤60 ml/(min·1.73m2)的CKD患者進行冠狀動脈鈣化評估(CT掃描)，結(jié)果提示高水平cFGF23組較低水平cFGF23組冠狀動脈鈣化積分高。Inaba等[20]發(fā)現(xiàn)在透析患者中血漿cFGF23水平與外周血管鈣化顯著相關(guān)。 Desjardins等[21]針對142例CKD 2～5期患者(包括透析患者)的研究發(fā)現(xiàn)，iFGF23是獨立于CKD分期和年齡之外的主動脈鈣化積分的影響因素。

心血管功能 目前關(guān)于FGF23與CKD患者心血管功能關(guān)系的研究較少。Mirza等[22]對967例70歲的社區(qū)群體進行研究，以前臂血流量(FBF)和脈搏波速度(PWV)作為血管內(nèi)皮功能的評定指標，發(fā)現(xiàn)在腎功能正常的人群中血漿iFGF23與血管反應(yīng)性受損相關(guān)，在eGFR<60 ml/(min·1.73m2)的人群中血漿iFGF23與血管硬度增加相關(guān)。Agarwal等[23]在針對887例冠狀動脈疾病患者的分析中發(fā)現(xiàn)，血漿cFGF23水平與左室射血分數(shù)呈負相關(guān)。Yanochko 等[24]用FGFR阻斷劑(PD0330361)喂養(yǎng)大鼠(5 mg/d×4d)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠血壓(收縮壓、舒張壓及平均血壓)升高、心率下降，提示FGF23與心臟舒張功能異常及血管順應(yīng)性降低有關(guān)。

FGF23介導(dǎo)CVD的機制

在CKD進程中FGF23病理性升高引起CVD與多方面的因素有關(guān)：(1)腎功能下降本身是CVD的重要危險因素之一；(2) FGF23導(dǎo)致血清1，25(OH)2D水平降低，而低血清1，25(OH)2D水平與CVD的發(fā)生密切相關(guān)；(3)高水平FGF23是CKD患者尿磷排泄減少的代償性結(jié)果，長期高磷血癥可引起心血管的鈣化；(4)FGF23可直接對CVD發(fā)揮調(diào)控作用。

維生素D缺乏 FGF23作用于1α-羥化酶使1，25(OH)2D合成減少，作用于24α-羥化酶使1，25(OH)2D分解增加，因此，CKD患者中維生素D缺乏非常常見。CKD患者中維生素D缺乏與多種CVD(包括左心室肥厚及血管鈣化)的發(fā)生密切相關(guān)。相反，CKD患者應(yīng)用活性維生素D治療獲益顯著。另外1，25(OH)2D可負性調(diào)控腎素的表達，維生素D受體敲除的小鼠腎組織中腎素基因表達明顯升高，且伴血漿血管緊張素Ⅱ水平升高、高血壓和心肌肥厚[25]。體內(nèi)維生素D 缺乏可能是FGF23導(dǎo)致CKD患者發(fā)生CVD的機制之一。

Klotho蛋白表達下調(diào) FGF23經(jīng)典靶器官效應(yīng)的發(fā)揮需要Klotho蛋白作為共受體與FGFR結(jié)合并激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。FGF23-FGFR-Klotho復(fù)合體主要介導(dǎo)Ras/MAPK信號通路的激活。在血管內(nèi)皮細胞中，F(xiàn)GF23-Klotho通過干擾一氧化氮合成酶(NOS)影響血管反應(yīng)性。FGF23水平高的CKD患者內(nèi)皮依賴性血管舒張功能較差[26]。但由于心肌細胞不表達Klotho蛋白，F(xiàn)GF23對心臟的作用主要通過直接刺激FGFR而不依賴于Klotho蛋白[16]。Klotho蛋白是心血管鈣化的保護因子，能顯著減少內(nèi)皮細胞功能紊亂和氧化應(yīng)激的發(fā)生。而CKD患者Klotho蛋白表達顯著減少，因此，Klotho蛋白缺乏增加了FGF23導(dǎo)致CVD的風險。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活 血漿FGF23升高可導(dǎo)致1，25(OH)2D水平下降，腎素分泌增加，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，而升高的血管緊張素Ⅱ可下調(diào)Klotho蛋白的表達，造成FGF23信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受體抵抗，進而刺激血漿FGF23水平進一步升高。另外，Dai等[27]的基因組分析發(fā)現(xiàn)FGF23升高對腎臟血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2存在直接的負向調(diào)控作用，這可能也參與了CKD狀態(tài)下RAS系統(tǒng)激活。

直接誘導(dǎo)LVH FGF23可獨立于Klotho蛋白直接導(dǎo)致LVH。Faul等[16]向小鼠心肌內(nèi)注射重組FGF23分子后，分別在5d和14d處死小鼠，發(fā)現(xiàn)其心臟均出現(xiàn)LVH，且心臟重量、左心室壁厚度、單個心肌細胞橫截面面積及心肌肥大標志物表達均明顯增加，該效應(yīng)與時間成正比。Klotho基因缺陷(kl/kl)小鼠和klotho雜合子(kl/+)小鼠(FGF23均高表達)生長到12周心臟均發(fā)生LVH，說明Klotho蛋白缺乏并不影響小鼠LVH的發(fā)生和發(fā)展。血漿FGF23水平在kl/kl小鼠中升高了約15倍，在kl/+小鼠中升高了約3倍，提示FGF23促進LVH的作用具有劑量依賴性。對5/6腎切除大鼠的實驗研究發(fā)現(xiàn)，腎衰竭大鼠在術(shù)后14d血漿 FGF23水平顯著增加，同時伴LVH和高血壓。FGFR抑制劑可顯著減輕慢性腎衰竭大鼠的LVH程度，且不影響大鼠的腎功能、高血壓和FGF23水平。這一結(jié)果尚需要更多實驗驗證，但該研究揭示了FGF23分子在LVH發(fā)生過程中的直接病理作用，對于今后探討CKD患者中FGF23介導(dǎo)CVD發(fā)生的作用機制提供了新的思路。

與FGF23相關(guān)的干預(yù)治療

FGF23水平升高是CKD患者發(fā)生CVD的重要危險因素，因此降低FGF23水平對改善CKD患者的預(yù)后至關(guān)重要。

飲食限磷 Burnett等[28]通過兩種FGF23檢測方法觀察飲食磷攝入對FGF23水平的影響，發(fā)現(xiàn)限磷飲食能夠有效降低血漿FGF23水平，尤其對 iFGF23水平影響更為顯著。CKD患者中相關(guān)研究較少。Moe等[29]比較了CKD患者進食素食與肉食對血漿FGF23水平的影響，結(jié)果表明素食1周能顯著降低患者血漿iFGF23水平。

磷結(jié)合劑 磷結(jié)合劑包括碳酸鑭、司維拉姆、鋁制劑等，均能降低CKD患者血漿FGF23水平。一項針對46例維持性血液透析患者的研究發(fā)現(xiàn)，服用4周鹽酸司維拉姆后iFGF23水平較基線明顯下降[30]。Oliveira等[31]發(fā)現(xiàn)血磷正常的CKD 3～4期患者服用鹽酸司維拉姆治療6周后血漿iFGF23水平較基線下降50%。另一項對于16例血磷正常的CKD 3～4期患者的研究顯示2周的碳酸鑭治療并未引起cFGF23水平的改變[32]，然而其觀察時間為2周，較前述4周或6周短，可能是這項研究未發(fā)現(xiàn)血漿cFGF23改變的原因。含鈣的磷結(jié)合劑不能降低血漿iFGF23水平[30，31]，但這一結(jié)論尚需要更多大樣本的研究來驗證。

降低血iPTH Koizumi等[33]對55例服用西那卡塞SHPT患者的研究發(fā)現(xiàn)，血漿iFGF23水平在治療12周后顯著下降。鈣敏感受體拮抗劑西那卡塞可激活甲狀旁腺鈣敏感受體降低血清iPTH水平，改善血清鈣磷代謝紊亂，這可能是西那卡塞引起血漿iFGF23水平下降的機制。

另外，甲狀旁腺切除術(shù)作為難治性SHPT的主要治療手段，也能夠顯著降低血漿cFGF23水平[8]。

新型FGF23相關(guān)制劑 FGF23中和抗體KRN23已被證實在X連鎖低磷酸鹽血癥(XLH)的治療中能夠有效升高血清磷及1,25(OH)2D的水平。其在CKD小鼠中的應(yīng)用同樣能夠升高血清鈣1,25(OH)2D的水平、降低血清iPTH水平；但同時也劑量依賴性地引起血清磷水平升高、主動脈鈣化及死亡率的增加。Sun等[34]在5/6腎切除CKD小鼠中應(yīng)用FGF23中和抗體(5 mg/kg體重)，發(fā)現(xiàn)血清磷、1,25(OH)2D、尿素氮水平升高，血清PTH及FGF23水平降低，CKD小鼠骨質(zhì)量及骨整合得到顯著改善，提示FGF23抗體可作為CKD相關(guān)骨病的重要治療措施。然而，如何在應(yīng)用FGF23中和抗體的同時合理有效地控制血清磷水平目前仍存在挑戰(zhàn)。FGFR阻斷劑(NVP-BGJ398)在動物實驗中被證實能夠改善XLH的礦物質(zhì)代謝水平[35]，該藥是一類選擇性的FGFR阻斷劑，目前尚處一期臨床試驗。如果特異性的FGFR阻斷劑能在抑制FGF23對心臟毒性的同時不影響腎臟FGFR-FGF23-Kotho作用的發(fā)揮，其臨床應(yīng)用將會給CKD患者帶來更大獲益。作為新興研究熱點，特異性FGFR阻斷劑及FGF23中和抗體在CKD患者中的應(yīng)用及其有效性、安全性仍有待研究。

小結(jié)：FGF23作為預(yù)測CKD患者CVD發(fā)生發(fā)展的新型生物學(xué)標志物，可導(dǎo)致左心室肥厚、血管鈣化、心功能下降及心血管事件高發(fā)。降低血循環(huán)中FGF23水平將使CKD患者的心血管系統(tǒng)獲益。研究證實低磷飲食、磷結(jié)合劑、西那卡塞、甲狀旁腺切除術(shù)等均能有效降低CKD患者血漿FGF23水平，拮抗FGF23的新型藥物尚處于研發(fā)階段。目前仍需要更多的臨床和基礎(chǔ)研究來評估CKD患者以FGF23為治療靶點的目標值范圍、安全性及有效性。

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(本文編輯 溢 行)

Circulation fibroblast growth factor 23 and cardiovascular disease in chronic kidney disease

ZHANGLina,WANGNingning

DepartmentofNephrology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

Patients with chronic kidney disease (CKD) have higher risk of cardiovascular disease (CVD). CVD is also an important predictor of CKD progressing. Mineral and bone disorder (MBD) in CKD patients including increased serum intact parathyroid hormone (iPTH),vitamin D deficiency and hyperphosphatemia are attributed as independent risk factors of CVD. FGF23 regulates phosphorus and vitamin D metabolism. Its levels increase progressively in early CKD，partially as adaptive changes to the uremic status but also as primary pathophysiological events that may account for adverse clinical manifestations including bone and cardiovascular complications. Increased plasma FGF23 is associated with left ventricular hypertrophy (LVH),vascular calcification,cardiovascular dysfunction,and increased mortality in CKD patients. In this review,the physiology of FGF23,association between plasma FGF23 level and CVD,the mechanism linked FGF23 to CVD,and the clinical intervention options will be discussed.

chronic kidney disease cardiovascular disease fibroblast growth factor 23

國家自然科學(xué)基金(12981270408)；中華醫(yī)學(xué)會臨床科研專項基金首屆腎臟病青年研究基金(13030300415)；江蘇省“醫(yī)學(xué)重點人才”項目(RC201162);江蘇省“六大人才高峰”資助課題[2010(IB10)]

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科(南京，210029)

2015-06-11