肝癌腫瘤標志物的應用研究現(xiàn)狀

趙惠柳　朱　波　綜述，歐超　審　校

（廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院檢驗科，廣西南寧530021）

·述評·

肝癌腫瘤標志物的應用研究現(xiàn)狀

趙惠柳朱波綜述，歐超審校

（廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院檢驗科，廣西南寧530021）

肝癌是世界上惡性程度最高的腫瘤之一，早期診斷對病人預后有重要意義。甲胎蛋白是目前應用最廣泛的肝癌血清腫瘤標志物，但其敏感性、特異性并不能滿足臨床需要，近年來隨著生物技術的進步，新的血清肝癌標志物如高爾基體蛋白73（GP73）、甲胎蛋白異質體（AFP-L3）、異常凝血酶原（DCP）、磷脂?；嫉鞍拙厶?3（GPC-3）等不斷涌現(xiàn)，它們與傳統(tǒng)的肝癌標志物AFP等進行聯(lián)檢，在臨床應用中發(fā)揮了巨大作用。

肝癌；腫瘤標志物；診斷

肝癌有原發(fā)性肝癌和轉移性肝癌，國內肝癌一般指原發(fā)性肝癌，即來源于肝細胞或膽管上皮的惡性腫瘤，在我國屬于高發(fā)病，一般男性多于女性，其病理類型主要有三種，肝細胞癌、膽管細胞癌與混合型肝癌，臨床以肝細胞型肝癌為主，約占原發(fā)性肝癌80%。而國外文獻肝癌一般明確地指肝細胞型肝癌。國內肝癌臨床由于診斷支持不充分的歷史原因一直喜用原發(fā)性肝癌的傳統(tǒng)性診斷名稱，本文簡稱的肝癌沿襲傳統(tǒng)習慣。原發(fā)性肝癌惡性程度很高，在惡性腫瘤死亡順位中長期占第2順位，大部分的原發(fā)性肝癌患者就診時已進入中晚期，因此早期診斷顯得極為重要。血清腫瘤標志物因為檢測標本來源簡便、有效，一直是腫瘤標志物篩選的發(fā)展方向。甲胎蛋白（α-fetoprotein，αFP或AFP）是目前公認診斷原發(fā)性肝癌最敏感和特異的血清腫瘤標志物，但其診斷效能仍然不能滿足臨床需求，故學者們也一直在努力尋找新的腫瘤標志物。理想的腫瘤標記物需要具備高度敏感性和特異性，能早期測出所有腫瘤患者，能鑒別惡性和良性，最好有器官特異性、能與臨床分期相關、可反映體內腫瘤的動態(tài)變化，監(jiān)測療效、復發(fā)和轉移，具備檢測簡便性等特點。近年來，隨著基因組學、蛋白質組學、代謝組學等方法學以及表面增強激光解吸電離飛行時間質譜、基質輔助激光解析電離飛行時間質譜等新技術的應用，大大促進了新的腫瘤標志物的面世速度，各種有希望的腫瘤標志物不斷被挖掘，如甲胎蛋白異質體L3（AFP variants-L3，AFP-L3）、異常凝血酶原（des-γ-carboxy prothrombin，DCP）、高爾基體蛋白73（Golgiprotein 73，GP73）、磷脂?；嫉鞍拙厶?3（Glypican-3，GPC-3）、轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGFβ1）。這些新的血清標志物，與AFP、AFU、GGT、ALD進行多腫瘤標志物聯(lián)合診斷和動態(tài)觀察，有希望改善肝癌的早期診斷和預后。下面就目前較常應用的除AFP以外的其它肝癌血清腫瘤標志物作一綜述。

1　胚胎性抗原肝癌標志物

1.1甲胎蛋白異質體L3（AFP-L3）1970年，Purves首先觀察到AFP有不同的遷移率，現(xiàn)在人們將氨基酸序列相同、而糖鏈或蛋白質等電點不同的AFP稱為AFP異質體。根據(jù)AFP與小扁豆凝集素（1ens culinaris agglutinin，LCA）親和力的差別，可將AFP分為LCA非結合型AFP（AFP-L1、AFP-L2）和LCA結合型（AFP-L3）。AFP-L1是慢性肝炎和肝硬化患者血清中AFP的主要組成部分；AFP-L2來自孕婦；而AFP-L3與原發(fā)性肝癌密切相關，是重要的肝癌診斷因子，是新一代的腫瘤標志物，美國食品和藥物管理局于2005年批準AFP-L3檢測應用于肝細胞癌的預警，并把AFP-L3診斷肝癌的陽性界值定位10%（AFP-L3用比率方式表示即AFPL3/AFP乘以100℅）。國內外研究發(fā)現(xiàn)AFP-L3在預警肝癌發(fā)生、良惡性鑒別診斷、療效評估和預后監(jiān)測等方面均具有較高的特異性與敏感性。Bae［1］的研究證實AFP-L3升高的患者肝細胞癌發(fā)生率顯著高于AFP升高的患者，表明AFP-L3在預警肝癌、良惡性鑒別的方面有較高臨床價值。Leerapun等［2］的研究表明AFP-L3對AFP陰性的肝癌或小肝癌的早期診斷意義重大。Ka［3］研究表明，AFPL3可用于肝癌預后監(jiān)測，是患者治療和預后獨立的特異性標志物，AFP-L3陽性表明預后不良，患者的平均生存期顯著低于陰性者，不管術前AFP異質體如何，術后AFP-L3陽性者復發(fā)轉移率高、臨床預后差。近年國內曹立［4］研究則提示AFP-L3對高危人群的預警具有重要的臨床價值，何蘭香［5］研究提示AFP-L3對良惡性肝病的鑒別診斷中具有重要的臨床價值，均與國外報告相近。

1.2磷脂?；嫉鞍拙厶?3（Glypican-3，GPC-3）GPC-3是磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族中的一員，是一種細胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，通過糖基磷脂肽肌錨蛋白連接到細胞膜上，可結合肝素結合型蛋白如生長因子，調控著細胞生長、繁殖、分化、黏附和遷移等行為，還可能涉及到抑制或調節(jié)大部分中胚層組織和器官的生長。GPC-3在中胚層來源的組織中高表達，而在成熟的組織低表達或不表達，被認為是一種新的肝細胞癌的癌胚抗原［6］。1997年Hsu等首次報道191例HCC中，74.8%可檢測到GPC3mRNA表達，而在正常肝和肝炎組織中只有3.2%檢測到GPC3 mRNA。隨后大量的研究證實GPC3蛋白在肝癌組織中高表達，而在非癌組織中沒有表達或表達量極低，說明GPC3和肝癌有特定的關系，GPC3可作為肝癌早期的敏感標記物。Tangkijvanich等［7］研究表明GPC-3對小肝癌的檢測率為56.3%，高于AFP的31.3%，和AFP聯(lián)檢可將小肝癌的診斷敏感性提高至75%。Shirakawa等［8］研究發(fā)現(xiàn)GPC-3是原發(fā)性肝癌的獨立預后因素。國內晏文強［9］的研究亦證實GPC-3對肝癌具有早期診斷價值。Tremosini等［10］的研究認為GPC-3可作為肝癌免疫導向治療的新的靶分子應用于肝癌的免疫靶向治療。

2　酶類肝癌標志物

2.1異常凝血酶原或脫-γ-梭基凝血酶原（des-γcarboxy prothrombin，DCP）凝血酶原是在肝臟中合成的血液凝血因子，也是凝血酶的前體物，在凝血酶原前體的谷氨酸區(qū)有10個谷氨酸殘基，當有足夠的維生素K存在時，這些谷氨酸殘基將全部轉化成γ-梭基谷氨酸而成為正常凝血酶原；當維生素K不足或存在維生素K拮抗劑時，這些谷氨酸未被全部梭化而稱為脫-γ-梭基凝血酶原（Desγ-carboxy-prothrombin，DCP），即異常凝血酶原，也被稱為VK缺乏或VK拮抗劑1誘發(fā)的蛋白質（Protein induced By vitaminK absence or antagonist-II，PIVKA-II）。DCP由于γ-梭基谷氨酸中的梭基未經(jīng)梭基化，因而不能結合鈣離子和磷脂，失去凝血酶活性。1984年Liebman等［11］首次報道肝癌患者血清中DCP水平顯著升高，認為在排除維生素K缺乏的情況下，異常凝血酶原可作為肝癌的標志物。國內朱宇［12］報道：早期肝癌組DCP水平顯著高于健康組和慢性肝炎組，低于中晚期肝癌組，血清DCP檢測肝癌能力顯著優(yōu)于AFP，聯(lián)合二者檢測，可顯著增加肝癌診斷的靈敏度，與Lok［13］的研究結果一致。Ertle等［14］研究結果也發(fā)現(xiàn)DCP比AFP有更高的敏感性與特異性，與肝癌細胞血管侵襲、腫瘤組織大小有密切關系，與血清AFP水平無明顯關聯(lián)。Kim研究［15］發(fā)現(xiàn)與乙肝感染有關的HCC患者中，血清DCP水平較高的患者，腫瘤侵襲的特征更明顯、患者平均生存時間縮短，提示腫瘤進展及預后不良。目前日本、韓國已經(jīng)把DCP聯(lián)合AFP檢測作為高危人群的肝癌篩查指標［16］。

2.2α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）AFU是一種溶酶體酸性水解酶，廣泛存在于人體各種組織細胞溶酶體和體液中，肝、腎組織含量較高，其主要生理功能是參與含巖藻糖基的各種糖脂、糖蛋白、粘多糖等大分子物質的分解代謝。AFU的化學本質是一種糖蛋白，早期測定本酶主要用于遺傳性AFU缺乏癥的診斷，并借以與其它遺傳性粘多糖貯積病的鑒別。上個世紀80年代，法國學者Deugnier研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者血清AFU顯著升高。Sibrara［17］對AFU的研究表明，AFU與腫瘤的大小無相關性，瘤體＜5cm的早期肝癌AFU值升高明顯，比AFP靈敏，因此AFU有助于早期小肝癌的診斷。我們自己的研究表明血清AFU值測定對PHC診斷、療效觀察、預后判斷有重要意義［18，19］。楊繼明研究［20］表明AFU是診斷原發(fā)性肝癌的特異的腫瘤標志物，特異度高，準確度也高，與AFP聯(lián)合檢測可提高診斷效能。AFU在2001年9月廣州召開的第八屆全國肝癌學術會議上亦正式通過了成為原發(fā)性肝癌臨床診斷標準的肝癌標記物之一。

2.3醛縮酶（1，6-二磷酸果糖醛縮酶（Fructose-1，6-bisphate Aldolase，F(xiàn)DP-A LD）1，6-二磷酸果糖醛縮酶簡稱醛縮酶（ALD），是糖酵解的重要酶系之一。ALD有三種同工酶，ALD-A（肌型）、ALD-B（肝型）、ALD-C（腦型），胚胎期肝臟中以ALD-A為主，出生前ALD-A開始被ALD-B所取代，至成年時ALD-B已是人肝中唯一的ALD同工酶，肝細胞癌變時，靜止型ALD-A和ALD-C基因重新表達，導致患者血清重新出現(xiàn)胚胎期的ALD-A和ALDC，目前認為AFP和ALD-A聯(lián)合測定，可提高肝癌診斷陽性率，ALD-A對AFP陰性肝癌的尤其有診斷價值［21］。此外，ALD主要應用于肝癌局部常規(guī)治療方法如經(jīng)皮肝動脈栓塞術、超聲引導下經(jīng)皮肝穿無水酒精注射術、射頻消融術等非手術治療的療效觀察［22-24］。

2.4血清γ-谷氨酰氨基轉移酶（L-γ-glutamyltransferase，GGT）GGT也稱γ-谷氨酰轉肽酶，是含有巰基的線粒體酶，雖然GGT廣泛存在人體的各組織，但血清中的GGT主要來自肝膽組織，肝組織中GGT以可溶性和膜結合兩種形式存在。人體血清GGT分I、Ⅱ、Ⅲ三種主要同工酶，急慢性肝炎、肝硬化等以I型為主，原發(fā)性肝癌則以Ⅱ型為主。現(xiàn)有臨床資料表明GGT是診斷肝癌的敏感指標之一，對原發(fā)性肝癌的早期診斷有一定的意義；GGT升高幅度與癌組織大小及范圍有關，當腫瘤切除后，GGT可降至正常，復發(fā)時又升高，故動態(tài)觀察可監(jiān)測療效、判斷預后［26］。高春的研究顯示GGT取界值為60U/L時，其在472例患者中診斷肝癌的敏感性為74%，特異性為70.2%，正確指數(shù)為0.443；同時，AFP取界值為20ng/ml時，診斷肝癌敏感性為71.8%，特異性為77.6%，正確指數(shù)為0.494；GGT水平和A FP的存在有明顯的相關性。

3　蛋白質類肝癌標志物

3.1高爾基體蛋白73（Golgi protein 73，GP73）GP73是美國學者Kladney在2000年研究成人急性巨細胞性肝炎病原學時新發(fā)現(xiàn)的一種定位在高爾基體上的跨膜糖蛋白，又稱II型高爾基體膜蛋白（Golgi phosphoprotein 2，Golph2）。正常的肝細胞并不表達或極低表達GP73。2005年Block［27］與Marrero［28］兩個研究小組同時發(fā)現(xiàn)肝細胞癌伴隨GP73水平顯著增高。Marrero［28］的研究指出GP73可能是肝癌早期診斷的標志物，其敏感性優(yōu)于AFP。Mao Y等［29］進行的大樣本研究提示了GP73在監(jiān)測HBV發(fā)展到肝硬化、最終又發(fā)展為肝癌的整個疾病進程中是具有重要意義的。近年來國內把GP73作為肝癌標志物的研究報道也逐漸增多，付超［30］對原發(fā)性肝癌和轉移性肝癌的研究發(fā)現(xiàn)GP73診斷肝癌的敏感性優(yōu)于AFP，其在AFP陰性的患者中分別有63.9%和67.6%的陽性率，二者聯(lián)合檢測可使原發(fā)性肝癌和肝轉移性癌的敏感性分別提高到82.5%和63.9%。郭瑋［31］的研究結果提示AFP、AFP-L3和GP73三項聯(lián)合檢測能夠提高原發(fā)性肝癌診斷的敏感性及特異性，進一步提高肝癌診斷的準確性。

3.2血清鐵蛋白（serum ferritsn，SF）血清鐵蛋白主要在肝臟合成，是由去鐵蛋白和三價鐵核心（Fe3+）形成的復合物，具有強大的結合鐵和貯備鐵的能力，以維持體內鐵的供應和血紅蛋白相對穩(wěn)定性?，F(xiàn)今越來越多的證據(jù)顯示鐵過載與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關系，尤其是肝癌、肺癌、乳腺癌等［32］，鐵蛋白作為鐵的貯存蛋白對于鐵內環(huán)境的穩(wěn)定非常重要，并參與許多生理和病理過程［33］，大量臨床資料證明多種惡性腫瘤患者血清中鐵蛋白明顯升高，因此鐵蛋白也被認為是一種腫瘤標志物。目前認為血清鐵蛋白的測定可以作為肝癌輔助診斷及療效監(jiān)控手段之一［34，35］，特別是對于A FP陰性的患者尤有意義，對腫瘤的復發(fā)轉移及預后判斷亦有一定價值。

3.3β2微球蛋白（β2-microglubulin，β2-MG）β2微球蛋白其實是細胞膜上人類白細胞抗原系統(tǒng)免疫球蛋白上的輕鏈分子，存在人體所有的有核細胞膜上。正常人血中β2微球蛋白含量很低，但是在肝癌等某些腫瘤可顯著升高，其機制未明。目前認為血清β2微球蛋白檢測可作為原發(fā)性肝癌輔助診斷［36］、療效監(jiān)測和判斷預后的一個參考指標［37］。

3.4骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）OPN是一種分泌型鈣結合磷酸化糖蛋白，即非膠原性骨基質糖蛋白，存在人體多種組織細胞中，參與細胞信號傳導、黏附、運動、化學趨化、細胞存活等生物學過程?，F(xiàn)有研究表明，OPN在多種惡性腫瘤中均有異常高表達，對肝癌亦有較好的早期診斷能力［38］，此外，OPN與肝癌的侵襲能力密切相關因此有一定的預后作用［39］。

4　細胞因子

4.1轉化生長因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）TGF-β1是一類具有多種生物學功能的多肽類生長抑制因子，在肝臟中含量最高，對肝細胞增殖具有強烈的抑制作用。TGF-β1由主要肝非實質細胞（Kupffer細胞、貯脂細胞、肌成纖維細胞及內質細胞）產生，正常肝細胞并不能合成TGF-β1。Jong等發(fā)現(xiàn)在細胞培養(yǎng)中的轉化細胞及腫瘤細胞，包括人類肝癌細胞來源的HuH-7和HepG2細胞株能分泌大量的TGF-β1，并過量表達TGF-β1mRNA，而肝癌細胞耐受TGF-β1介導的生長抑制［41］。Song等在研究小肝癌診斷時，發(fā)現(xiàn)TGF-β1診斷HCC靈敏性為68%，特異性95%，在小肝癌診斷中的價值大于AFP；而且TGF-β1水平與癌細胞的分化程度相關，低分化者血漿TGF-β1高于分化程度較高者；HCC手術切除或化療后的血漿TGF-β1明顯降低；提示血漿TGF-β1可作為肝癌早期診斷、療效觀察及預后判斷的標志物［42］。目前國內現(xiàn)有的臨床資料亦支持此觀點。

4.2肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）肝細胞生長因子是一種多肽生長因子，肝素結合糖蛋白，主要由肝間質細胞產生，具有促進包括肝細胞、上皮細胞、內皮細胞、造血細胞等多種類型細胞的生長、遷移和形態(tài)發(fā)生的作用，它還參與多種細胞的增殖、遷移，對各類腫瘤的侵襲轉移有著重要的誘導作用。實驗表明肝細胞生長因子在人類肝癌細胞中有強表達，其作用機制可能與肝癌的復發(fā)轉移有密切聯(lián)系，因此肝細胞生長因子的檢測對肝癌早期診斷、療效觀察及預后判斷均有一定意義。

4.3胰島素樣生長因子Ⅱ（insulin-like growth factor -Ⅱ，IGFⅡ）IGF-Ⅱ是胰島素細胞因子家族成員，是一類具有廣泛生物學功能的小分子偏酸性單鏈多肽，具有促細胞有絲分裂、刺激細胞增殖及DNA復制和轉錄、刺激組織器官的生長和分化、抑制細胞凋亡的作用。IGF-II是一種強烈的致有絲分裂劑，對腫瘤增生有重要作用，是腫瘤自分泌旁分泌生長因子。血液中的IGF-Ⅱ主要由肝臟合成。現(xiàn)有研究表明IGF-II與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關。肝癌時伴隨大量的IGF-II，血清中該因子明顯升高，現(xiàn)有臨床資料表明血清IGF-Ⅱ檢測對肝癌有一定的輔助診斷、預后價值。

4.4血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）VEGF在1989年首先被發(fā)現(xiàn)，是一類能選擇性促進血管內皮細胞分裂的蛋白質，平時所稱的VEGF指的是VEGF-A，它是血管生成的重要調節(jié)因子、已知最強促進血管生成的因子。VEGF可由多種細胞分泌，如內皮細胞、平滑肌細胞及一些間質和基質細胞，在正常組織中合成很少?，F(xiàn)有研究表明，VEGF是肝癌腫瘤新生血管的重要因子，與肝癌的發(fā)生發(fā)展及預后關系密切，肝癌患者血清及腫瘤組織中VEGF水平可明顯升高，并與肝癌復發(fā)、轉移相關，VEGF高水平的患者預后要差于低水平的患者。

5　癌基因

人宮頸癌基因（HCCR）HCCR是2003年韓國科學家Ko［32］用宮頸癌組織和宮頸癌細胞株來源的探針從人肺癌cDNA文庫篩出的兩個癌基因片段，命名為HCCR-1和HCCR-2，通過轉基因鼠研究發(fā)現(xiàn)，HCCR-2的致癌作用高于HCCR-1，因此對HCCR-2研究得更多。雖然HCCR首先在宮頸癌中被發(fā)現(xiàn)，但是在后續(xù)的研究中證明，HCCR與肝癌相關性明顯高于宮頸癌和其它腫瘤。Yoon的研究表明［33］HCCR主要在肝癌細胞的質膜和胞漿存在表達，在肝癌細胞呈強陽性，在肝硬化中弱陽性，正常組織為陰性；在從肝硬化到肝癌的疾病進程中，HCCR作為標志物優(yōu)于AFP，尤其是診斷早期肝癌及小肝癌的病人。國內學者張國新［34］研究顯示HCCR的過量表達與肝細胞癌的早期發(fā)生關系密切，并且HCCR的過量表達與肝細胞癌的侵襲和轉移有一定的關系，HCCR在低分化肝癌細胞中表達明顯高于高分化肝癌細胞。

由于單一腫瘤標志物診斷肝癌的靈敏度和特異度不是很高，目前在臨床上一般采用多項腫瘤標志物聯(lián)合檢測方法，以達到提高肝癌診斷靈敏度和特異度、進行療效監(jiān)測和預后判斷的目的。由于相應技術的成熟，血清和組織化學方面的腫瘤標志物臨床應用得比較多。隨著分子技術的成熟，基因及其表型檢測作為診斷、輔助治療的手段也逐漸走進臨床實驗室，給臨床實驗室賦予了嶄新的內容和功能。

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R735.7，R730.43

A

1674-1129（2015）05-0523-05

10.3969/j.issn.1674-1129.2015.05.001

2015-06-08；

2015-07-09）

廣西自然科學基金資助項目（2012GXNSFAA053170），廣西衛(wèi)生廳基金資助項目（重2012095）

趙惠柳，女，1970年12月生，碩士學位，副主任技師，研究方向為腫瘤的早期診斷、臨床應用。

朱波，男，1961年4月生，學士學位，教授，研究方向為腫瘤的早期診斷、發(fā)生、發(fā)展、轉移、預后和療效觀察。