奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽治療肺癌惡性胸腔積液臨床療效分析

梁錫堂 馬國平 高雪平

肺癌是常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高及病死率占惡性腫瘤的第一位［1］，晚期肺癌浸潤或轉(zhuǎn)移至胸膜導致患者出現(xiàn)惡性胸腔積液，由于胸腔積液增長至中量或大量時常壓迫周圍肺組織及心臟，使患者出現(xiàn)胸悶、呼吸困難等癥狀，導致生存質(zhì)量下降，生存期明顯縮短，全身狀況急劇惡化。由于患者此時體質(zhì)虛弱及免疫功能低，單純給予化療藥物胸腔灌注治療常使免疫功能抑制更加明顯。本研究采用中心靜脈導管閉式引流給予奧沙利鉑及胸腺肽胸腔灌注治療肺癌惡性胸腔積液，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2014年12月我院收治肺癌伴惡性胸腔積液患者48例，均由病理組織學、細胞學確診為原發(fā)性肺癌惡性胸腔積液。男29例，女19例;年齡35～66歲，平均年齡(49±12)歲;腺癌15例，鱗癌20例，大細胞肺癌7例，小細胞肺癌6例。經(jīng)過B超探查證實為中等量以上的胸腔積液，其中中量26例，大量22例;KPS評分≥60分均可耐受化療。患者血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查結(jié)果均正常，預計生存期＞3個月，1個月內(nèi)未進行任何放化療治療。隨機將患者分為2組，每組24例。治療組給予奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽胸腔給藥治療，對照組僅給予胸腔給予奧沙利鉑治療。2組性別比、年齡、組織病理類型及胸腔積液量比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者均在B超引導下置中心靜脈導管引流胸腔積液，待B超證實胸腔積液已引流干凈后即可胸腔內(nèi)用藥。所有患者治療前1 d，每晚口服開瑞坦10 mg，連服1周，胸腔灌注用藥前30 min，給予鹽酸異丙嗪25 mg肌內(nèi)注射以預防過敏，并給予甲氧氯普胺20 mg肌內(nèi)注射預防胃腸道反應。以地塞米松10 mg和2%利多卡因10 ml用0.9%氯化鈉溶液10 ml稀釋后經(jīng)引流導管注入胸腔以減輕和預防胸痛和發(fā)熱等胸膜反應癥狀。治療組給予奧沙利鉑100 mg/m2及胸腺肽300 mg由引流管注入胸腔，對照組給予奧沙利鉑100 mg/m2稀釋后經(jīng)引流管注入胸腔，注藥完畢后使用肝素帽將導管封閉，并囑患者去枕平臥，15 min左右轉(zhuǎn)動體位90°共翻身3圈以利于藥物與胸膜充分接觸反應，用藥48 h后引流完胸腔積液，1周后重復應用，治療4周后復查胸片及B超。

1.3 評價標準 采用B超檢測，胸腔積液療效按WHO標準評價:完全緩解(CR):胸腔積液消失并至少維持4周以上;部分緩解(PR):胸腔積液量減少50%以上并維持4周以上;穩(wěn)定(SD):胸腔積液量減少不足50%或增加不超過25%;進展(PD):胸腔積液量明顯增加。CR+PR為有效率(RR)。生活質(zhì)量參照KPS評分變化評價，以治療后KPS≥10分為生活質(zhì)量改善，變化 KPS＜10分為生活質(zhì)量穩(wěn)定，減少 KPS≥10分為生活質(zhì)量降低。不良反應則按照WHO抗癌藥物急性亞急性分級標準分Ⅰ～Ⅳ度。

1.4 標本采集及檢測方法 所有患者于晨起空腹采集肘靜脈血4 ml注入一次性玻璃管內(nèi)，在B超定位引導下行胸腔穿刺各抽取胸腔積液5 ml，分別靜置1 h左右后，所有樣本以3 000 r/min離心處理10 min分離血清，取上清液，置于-20℃冰箱待測，血液及胸腔積液標本均于同1天采集。用流式細胞儀法測定外周血中T淋巴細胞亞群 CD3+、CD4+、CD8+水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測胸腔積液中白細胞介素(IL-6)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α);流式細胞儀(美國BECKMAN COULTER公司產(chǎn)品)，試劑由廠家配套提供。IL-6、TNF-α試劑盒購自美國R＆D公司，按照試劑盒說明步驟進行操作。血常規(guī)、肝腎功能由檢驗科室進行檢測。

1.5 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采應用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較 治療組患者有效率為87.5%，對照組有效率為66.7%，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 n=24，例(%)

2.2 2組患者生活質(zhì)量情況比較 與對照組比較，治療組患者治療后生活質(zhì)量評分明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 2組患者治療后KPS評分比較 n=24，例(%)

2.3 2組患者免疫功能比較 2組患者治療前細胞免疫功能的各項指標差異均無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)，治療后，治療組患者 CD3+，CD4+，CD4+/CD8+水平較治療前均有明顯上升(P均＜0.05)，而對照組CD3+，CD4+，CD4+/CD8+水平較治療前差異無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)，且治療組治療后較對照組明顯改善(P均＜0.05)。見表3。

表3 2組患者免疫功能比較n=24，±s

表3 2組患者免疫功能比較n=24，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05

組別 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+對照組治療前 63.4±6.3 35.5±4.2 28.1±4.5 1.41±0.62治療后 62.5±6.2 36.8±4.9 27.5±4.2 1.44±0.52治療組治療前 62.1±6.4 34.2±4.1 27.4±4.7 1.46±0.42治療后 74.2±7.7*# 46.1±6.1*# 29.5±6.4 1.68±0.76*#

2.4 2組患者胸腔積液中IL-6、TNF-α水平比較 2組患者治療后胸腔積液中IL-6、TNF-α水平與治療前比較均有明顯下降(P＜0.05)，且治療組患者治療后IL-6、TNF-α水平較對照組明顯下降(P＜0.05)。見表4。

表4 2組患者胸腔積液中IL-6、TNF-α水平比較n=24，ng/L，±s

表4 2組患者胸腔積液中IL-6、TNF-α水平比較n=24，ng/L，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 IL-6 TNF-α對照組治療前 352±98 572±119治療后 219±78* 288±102*治療組治療前 359±90 579±115治療后 168±41*# 159±43*#

2.5 2組不良反應比較 2組均有部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應，治療組中出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應2例，出現(xiàn)骨髓抑制1例;對照組中出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應8例，出現(xiàn)骨髓抑制6例，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(均P＜0.05)，不良反應均為Ⅰ～Ⅱ度，給予對癥處理后全部好轉(zhuǎn)。

3 討論

肺癌惡性胸腔積液是晚期肺癌的重要并發(fā)癥，產(chǎn)生機制［2，3］主要包括:原發(fā)灶或腫大的淋巴結(jié)壓迫淋巴管，或癌細胞擴散阻塞淋巴道，使其回流受阻;癌細胞阻塞毛細血管，是其毛細血管壓增高導致滲出增加;肺癌侵襲胸膜，大量的癌細胞分泌的遞質(zhì)促使毛細血管通透性增加及再生;癌瘤體表血管自身也分泌液體等。胸腔積液量多時導致患者呼吸困難、胸悶等壓迫癥狀，而單純的胸腔積液引流只能臨時緩解癥狀，反復抽液不僅增加患者的痛苦而且可導致蛋白質(zhì)大量丟失、腫瘤種植轉(zhuǎn)移、感染等并發(fā)癥，因此惡性胸腔積液治療對減少胸腔積液改善癥狀以及提高生存質(zhì)量都是十分重要的，胸腔內(nèi)藥物注入可以增加藥物有效濃度并直接殺傷癌細胞，使阻塞的毛細血管、淋巴管再通，促進胸腔積液吸收提高療效［4］。

奧沙利鉑作為第3代鉑類化療藥物，是新一代鉑類衍生物，是公認的治療晚期腫瘤最有效的單藥之一［5］，藥理機制主要是通過代謝產(chǎn)物與DNA交聯(lián)，損傷DNA、抑制DNA和RNA合成，誘導腫瘤細胞的凋亡，觸發(fā)機體的免疫學反應來發(fā)揮細胞毒性作用和抗腫瘤活性［6］。Mir等［7］研究顯示，奧沙利鉑治療Ⅳ期非鱗狀非小細胞肺癌的有效率為55.3%，且具有良好的耐受性，Belvedere等［8］研究結(jié)果顯示，多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療非小細胞肺癌的治療效果優(yōu)于單藥多西他賽，并可延長患者的中位生存期。腫瘤的發(fā)生與機體的免疫功能狀況密切相關(guān)，當機體免疫功能下降、免疫監(jiān)視和免疫清除能力降低時，就會出現(xiàn)腫瘤細胞逃逸，就可能形成腫瘤。而抗腫瘤免疫中細胞免疫發(fā)揮關(guān)鍵作用，在腫瘤免疫中T淋巴細胞起著中心調(diào)控作用。胸腺肽是由胸腺組織上皮細胞分泌的多肽激素，有效組分主要包括:胸腺素α1、胸腺生成素、胸腺體液因子、血清胸腺因子等，可促進T細胞的成熟，同時參與免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的交互作用，激活細胞免疫。顧愛琴等［9］研究顯示，胸腺肽聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌后，CD4+和NK細胞活性較化療前明顯提高且高于對照組化療后水平，其可提高患者的免疫功能，改善生存質(zhì)量。本研究顯示，奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽胸腔灌注治療肺癌惡性胸腔積液有效率可達87.5%。且經(jīng)過治療后，治療組患者 CD3+，CD4+，CD4+/CD8+水平較治療前均有明顯提高，多數(shù)患者乏力情況改善，精神好轉(zhuǎn)，體重下降癥狀有明顯改善，KPS評分明顯提高。

炎性因子可以改變細胞的生存微環(huán)境，促進細胞增殖，誘導細胞的致癌或抑癌基因的突變，其與多種腫瘤啟動和增殖有關(guān)［10，11］。TNF-α、IL-6 細胞因子是免疫調(diào)控因子及前炎性因子，參與細胞免疫反應、調(diào)控功能及炎性反應。TNF-α可以刺激多種血管生成因子受體表達，腫瘤內(nèi)皮細胞生長，并誘導VE-cad的酪氨酸磷酸化促進細胞間隙形成，從而導致單層內(nèi)皮細胞的通透性［12］。王艷等［13］研究顯示，肺癌患者胸腔積液及血液中TNF-α水平明顯高于肺結(jié)核患者胸腔積液，胡云良等［14］研究顯示，胸腔惡性滲出液組IL-6、CRP值水平明顯高于漏出液組。本研究結(jié)果顯示，奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽胸腔灌注治療肺癌惡性胸腔積液后，胸腔積液中IL-6、TNF-α水平較治療前降低，且低于對照組化療后水平，表明這兩種藥物聯(lián)合應用可以抑制炎性因子、減輕炎性反應，減輕疼痛。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合胸腺肽胸腔灌注治療肺癌惡性胸腔積液具有協(xié)同抗腫瘤作用，控制胸水增長具有良好的效果，提高患者細胞免疫功能，抑制炎性因子、減輕炎性反應，改善患者的生存質(zhì)量，且患者的不良反應發(fā)生率低。

1 Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2012.CA Cancer J Clin，2012，62:10-29.

2 Stathopoulos GT，Kalomenidis I.Animal models of malignant pleural effusion.Curr Opin Pulm Med，2009，15:343-352.

3 Nam HS.malignant pleural effusion:medical approaches for diagnosis and management.Tuberc Respir Dis(Seoul)，2014，76:211-217.

4 Marulli G，Rea F，Nicotra S，et al.Effect of induction chemotherapy on lung function and exercise capacity in patients affected by malignant pleural mesothelioma.Eur J Cardiothorac Surg，2010，37:1464-1469.

5 Cunningham D，Okines AF，Ashley S.Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer.N Engl J Med，2010，362:858-859.

6 Tesniere A，Schlemmer F，Boige V，et al.Immunogenic death of colon cancer cells treated with oxaliplatin.Oncogene，2010，29:482-491.

7 Mir O，Boudou-Rouquette P，Giroux J，et al.pemetrexed，oxaliplatin and bevacizumab as first-line treatment in patients with stageivnon-small cell lung cancer.Lung Cancer，2012，77:104-109.

8 Belvedere O，F(xiàn)ollador A，Rossetto C，et al.A randomised phase ii study of docetaxel/oxaliplatin and docetaxel in patients withpreviously treated non-small cell lung cancer:an alpe-adria thoracic oncologymultidisciplinary group trial.Eur J Cancer，2011，47:1653-1659.

9 顧愛琴，熊麗紋，忻宇，等.胸腺肽在晚期非小細胞肺癌化療中的作用.中國癌癥雜志，2007，17:493-495.

10 Bromberg J，Wang TC.Inflammation and cancer:IL-6 and STAT3 Complete the Link.Cancer Cell 2009，15:79-80.

11 Lu CC，Kuo HC，Wang FS，et al.Upregulation of TLRs and IL-6 as a Marker in Human Colorectal Cancer.Int J Mol Sci，2014，24:159-177.

12 Keibel A，Singh V，Mahesh C，et al.Inflammation，microenvironment，and the immune system in cancer progression.Current Pharmaceutical Design，2009，15:1949-1955.

13 王艷，陳璐.LEP、TNF-α、CEA、CRP和IL-6在結(jié)核病與惡性腫瘤中的鑒別診斷價值.中國實驗診斷學，2014，18:1993-1995.

14 胡云良，李杰，林潔，等.白細胞介素6與C反應蛋白聯(lián)合檢測在胸腔積液診斷中的價值.中華結(jié)核和呼吸雜志，2004，27:267-268.