阿托伐他汀治療對(duì)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄微栓子經(jīng)顱多普勒監(jiān)測的影響

張玉芳 李紅杰 劉歡

微栓子(MES)的主要成分是氣泡、脂肪、血小板和纖維蛋白，并且血小板、脂質(zhì)是顱內(nèi)動(dòng)脈的固體MES的主要成分，也是動(dòng)脈硬化斑塊形成的主力軍。在中國缺血性卒中的重要原因之一就是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄，約50%的中國人發(fā)生腦卒中事件都與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄相關(guān)［1］。缺血性卒中亞型(CISS)分型中提示，在五個(gè)亞型中動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死(ASCI)比例最高，也能證實(shí)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化引起的動(dòng)脈狹窄是缺血性疾病的主要原因。顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄可分為癥狀性和無癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄。目前對(duì)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈血管狹窄MES的研究［2-5］很多，MES陽性的腦梗死和(或)TIA患者近期缺血性腦血管事件復(fù)發(fā)率高，MES與血小板數(shù)量及血管狹窄程度相關(guān)，MES在評(píng)價(jià)斑塊穩(wěn)定性及卒中風(fēng)險(xiǎn)及抗血小板治療效果等方面具有重要意義。頻發(fā)的MES也是再發(fā)卒中的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。經(jīng)顱多普勒(TCD)是目前唯一可以實(shí)時(shí)監(jiān)測MES的工具［6］，可以無創(chuàng)地監(jiān)測到MES的通過，并且可以對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的斑塊易損性進(jìn)行評(píng)估。通過MES監(jiān)測來評(píng)價(jià)抗血小板藥在有大血管病變患者中的療效已經(jīng)被許多研究所認(rèn)可。高血壓、糖尿病、高脂血癥這些危險(xiǎn)因素引起的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄最終導(dǎo)致的腦卒中發(fā)生率呈逐年增加的趨勢，只有長期有效地治療延緩或逆轉(zhuǎn)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性血管狹窄，才能有效降低腦卒中發(fā)生率。無癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄者M(jìn)ES陽性率很低［1］，我們對(duì)MES陽性的癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，在阿司匹林等相關(guān)治療的基礎(chǔ)上同時(shí)口服阿托伐他汀，觀察3個(gè)療程后MES數(shù)量及MES陽性率，分析并評(píng)估阿托伐他汀對(duì)微栓子的影響，他汀類藥可以阻斷動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，并能更多逆轉(zhuǎn)斑塊，驗(yàn)證了TCD可以客觀地評(píng)價(jià)他汀類藥在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月至2014年5月來我院就診檢查并診斷為癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者54例，男18例，女36例;年齡53～72歲，平均年齡(61.32±6.78)歲。所有患者均記錄性別、年齡等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)僅有高血壓、糖尿病、高脂血癥動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素之一;(2)TCD超聲經(jīng)顳窗檢測大腦中動(dòng)脈(MCA)、大腦前動(dòng)脈(ACA)、大腦后動(dòng)脈(PCA)，經(jīng)枕窗檢測椎動(dòng)脈(VA)、基底動(dòng)脈(BA)，其中一條或者多條血管狹窄并經(jīng)CTA或MRA證實(shí)，且狹窄程度＞50%的中重度狹窄;(3)TCD超聲，MES監(jiān)測檢出陽性。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有其他原因的栓子，如心源性、血液源性、腎源性等;(2)腫瘤患者;(3)有他汀類藥物過敏史者;(4)顳窗、枕窗暴露不清，信號(hào)不穩(wěn)影響監(jiān)測者。所有受試患者均自愿簽署知情同意書。

1.2 檢測方法 采用德國DWL公司生產(chǎn)的彩色TCD檢測儀，由有經(jīng)驗(yàn)的TCD醫(yī)師操作，探頭頻率2 MHz，經(jīng)顳窗進(jìn)行MCA、ACA、PCA篩查，經(jīng)枕窗進(jìn)行VA、BA篩查，相關(guān)研究表明不同血管的形態(tài)特征不完全相同，根據(jù)各類動(dòng)脈的聲頻、頻譜形態(tài)、平均血流速度(Vm)、血管搏動(dòng)指數(shù)(PI)及阻力指數(shù)等，并經(jīng)頸動(dòng)脈彩超、CTA或MRA證實(shí)確診為顱內(nèi)動(dòng)脈一條或多條血管狹窄的患者進(jìn)行MES監(jiān)測。采用TCD的MES監(jiān)測軟件，首先進(jìn)行常規(guī)TCD檢測，找到病變狹窄動(dòng)脈再進(jìn)行監(jiān)測，用2 MHz雙深度探頭獲取受檢動(dòng)脈最佳信號(hào)并固定探頭，減少移動(dòng)及外界刺激。采樣深度為45～60 mm，時(shí)間為45 min進(jìn)行監(jiān)測。參照我國診斷標(biāo)準(zhǔn):短時(shí)程＜300 ms、信號(hào)強(qiáng)度≥ 3 dB背景信號(hào)，具有多頻特點(diǎn)，多數(shù)呈單向性，高頻部分單方向，低頻部分有時(shí)可呈雙向，伴有低沉噼啪音，雙深度的時(shí)間差無法計(jì)算。檢測時(shí)操作人員持續(xù)監(jiān)視并記錄MES數(shù)量，監(jiān)測結(jié)束后將所有記錄的異常信號(hào)在脫機(jī)狀態(tài)下重新進(jìn)行鑒別，并由有微栓子監(jiān)測經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對(duì)系統(tǒng)記錄進(jìn)行分析比較。3周后采用同樣方法進(jìn)行MES監(jiān)測并統(tǒng)計(jì)分析，進(jìn)行兩次結(jié)果的比較。

1.3 分組治療 采用隨機(jī)數(shù)字表法將符合標(biāo)準(zhǔn)的54例患者隨機(jī)分為安慰劑組(對(duì)照組)20例和阿托伐他汀組(治療組)34例。治療組給予阿司匹林腸溶片100 mg，口服，睡前1次，阿托伐他汀鈣20 mg，口服，1次/d;對(duì)照組給予阿司匹林腸溶片100 mg，口服，睡前1次，安慰劑20 mg，口服，1次/d。2組同時(shí)給予相應(yīng)基礎(chǔ)病的常規(guī)治療，除外其他降脂藥物應(yīng)用。盡量保證實(shí)驗(yàn)環(huán)境相同。

1.4 隨訪 對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨訪，記錄堅(jiān)持服藥情況，有無腦缺血事件發(fā)生。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的分布特點(diǎn) 54例受檢者，共檢測出94條狹窄動(dòng)脈，其中MCA 41.49%(39例)，ACA 12.76%(12 例)，PCA 19.15%(18 例)，VA 15.96%(15例)，BA 10.64%(10例);MCA狹窄所占比例最大。

2.2 MES監(jiān)測結(jié)果及藥物對(duì)MES的影響 治療前對(duì)照組MES數(shù)量與治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療3個(gè)療程后，對(duì)照組MES陽性率與治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但對(duì)照組MES數(shù)量顯著多于治療組(P＜0.05)。見表1。

表1 阿托伐他汀治療前后MES比較

2.3 治療組阿托伐他汀治療對(duì)三種危險(xiǎn)因素的影響

治療組糖尿病、高血壓、高脂血癥三種危險(xiǎn)因素在阿托伐他汀的治療下，MES的數(shù)量及陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 糖尿病、高血壓、高脂血癥基礎(chǔ)下的MES數(shù)量和陽性率比較

2.4 隨訪結(jié)果 2組患者隨訪時(shí)間均為21 d，且在隨訪時(shí)間內(nèi)遵從醫(yī)囑，均未發(fā)生腦血管意外事件。

3 討論

MES的有效成分包括氣泡、脂肪以及血小板和纖維蛋白，而造成缺血性卒中的栓子大多由血凝塊、血小板、纖維素、脂肪、膽固醇顆粒等構(gòu)成。1990年Spencer等［7］發(fā)現(xiàn)TCD可以檢測到MES，即在血流中通過的血小板或血栓碎片等固體顆粒，形成血流頻譜中短暫的單方向的高強(qiáng)度的血流信號(hào)。有關(guān)學(xué)者對(duì)62例無癥狀的頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄(50% ～99%)的斑塊進(jìn)行分析后認(rèn)為回聲不均勻、形狀不規(guī)則的潰瘍型斑塊比回聲均勻、形狀規(guī)則的斑塊更易產(chǎn)生MES。許多研究均已證實(shí)不穩(wěn)定斑塊是腦梗死發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素之一［8-10］。不穩(wěn)定斑塊會(huì)造成動(dòng)脈狹窄，由于斑塊脫落導(dǎo)致顱內(nèi)遠(yuǎn)端小血管動(dòng)脈到動(dòng)脈的栓塞，不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的存在是MES發(fā)生的最重要的原因之一，MES的出現(xiàn)也極大程度的提示不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的存在。MES是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性的危險(xiǎn)信號(hào)，MES陽性說明患者存在活動(dòng)性栓子。這些都證明了MES與動(dòng)脈狹窄密切相關(guān)。在中國人群中，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞較顱外動(dòng)脈多見，最常見為MCA狹窄［1，11，12］與本研究發(fā)現(xiàn)相符，顱內(nèi)各動(dòng)脈的血管狹窄發(fā)生率有所不同，其中MCA發(fā)生率最大，在MCA狹窄患者中若存在MES，則動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞的可能將更大［13］。導(dǎo)致MCA最易受累的原因尚不清楚，有的研究闡述可能與解剖學(xué)特點(diǎn)有關(guān)［14］，也可能與血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)。MES陽性率隨著顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄程度的增加而上升［15］。

MES監(jiān)測操作簡單、無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、安全和可重復(fù)性強(qiáng)，對(duì)鑒別MES的來源、栓子的數(shù)量、判斷栓子的影響和作用有重要意義。隨著對(duì)MES的深入研究以及監(jiān)測技術(shù)的不斷完善，MES監(jiān)測技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。在腦卒中、動(dòng)脈狹窄、冠脈系統(tǒng)、動(dòng)脈手術(shù)、藥物評(píng)價(jià)和手術(shù)療效中都有廣泛應(yīng)用。為卒中的臨床診斷、發(fā)病機(jī)制、治療方案的制定以及預(yù)防提供有價(jià)值的依據(jù)［16］。影響 MES 監(jiān)測的因素很多［3］:(1)操作因素:延長監(jiān)測時(shí)間、重復(fù)多次監(jiān)測MES陽性率可提高;(2)MES的監(jiān)測時(shí)限:距患者發(fā)病時(shí)間越近，MES監(jiān)測陽性率越高;(3)儀器因素:監(jiān)測儀器對(duì)MES的相對(duì)強(qiáng)度閾值高，MES的陽性率則降低;(4)顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度:狹窄程度越高M(jìn)ES陽性率越高;(5)藥物影響:服用抗血栓藥物治療后進(jìn)行監(jiān)測會(huì)降低MES陽性率。這些因素可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生一定誤差。無癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組低于癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組，MES與血管狹窄程度相關(guān)［1］，中重度狹窄及癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的MES陽性率比輕度狹窄及無癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的MES陽性率高。本研究中選取的是＞50%狹窄屬于中度以上癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性更高。

他汀類藥物己成為近代抗動(dòng)脈粥樣硬化的一線用藥。本研究發(fā)現(xiàn)在抗血小板藥物及相關(guān)基礎(chǔ)病治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿托伐他汀藥物治療，MES數(shù)量明顯減少，MES陽性率卻無明顯變化。他汀類藥物的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:(1)降低膽固醇、降血脂:由于LDL是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化過程最重要的血脂成分，因此阿托伐他汀可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化過程。(2)可穩(wěn)定斑塊:①降低血中LDL水平，縮小斑塊內(nèi)脂核，使內(nèi)皮細(xì)胞增加，從而加固斑塊纖維帽。②可使劑量依賴性的血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移受到直接抑制，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。(3)可使血漿纖維蛋白原的含量、血小板的活性降低，血小板活性物質(zhì)的釋放得到抑制，將自身作為抗凝物從而改善血液的高凝狀態(tài)，血液粘稠度會(huì)明顯降低，斑塊也隨之得到穩(wěn)定。穩(wěn)定斑塊的作用穩(wěn)固了MES的來源，進(jìn)而減少了MES的數(shù)量。本研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)期間阿托伐他汀治療下MES數(shù)量都有顯著變化，與其他文獻(xiàn)報(bào)道相符合，他汀類藥物具有良好的降脂、抗炎、穩(wěn)定斑塊、改善血管內(nèi)皮功能等作用，對(duì)高血壓、糖尿病導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中都有一定治療效果。以高血壓、糖尿病和高脂血癥為基礎(chǔ)的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄在阿托伐他汀的治療下，三者的效果沒有顯著差異，可能與服用藥物時(shí)間、藥物劑量有關(guān)系，需要進(jìn)一步研究。

綜合以上我們可以得出這樣的結(jié)論，抗血小板治療的阿司匹林與阿托伐他汀合用可以明顯減少M(fèi)ES數(shù)量，一方面可以作為評(píng)價(jià)抗血小板藥物治療和降脂藥物治療療效的一個(gè)可靠的獨(dú)特指標(biāo)，另一方面阿托伐他汀聯(lián)合抗血小板治療可以對(duì)顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中進(jìn)行預(yù)防。人們對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄重視程度越來越高，盡早準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，可以早期進(jìn)行針對(duì)性的治療，對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄相關(guān)性卒中起到二級(jí)預(yù)防的作用，減少腦卒中發(fā)生，提高人們的生活質(zhì)量，減輕社會(huì)壓力。關(guān)于實(shí)驗(yàn)時(shí)間的影響，本研究隨訪時(shí)間僅為21 d，樣本量相對(duì)小，結(jié)果可能會(huì)有偏差，故有待進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間和增大樣本量進(jìn)行更深入的臨床試驗(yàn)研究，才能得出更有力可靠的依據(jù)。當(dāng)然也有一些問題需要進(jìn)一步探討，比如對(duì)具體的阿托伐他汀的合適劑量、給藥時(shí)機(jī)、療程、對(duì)不同危險(xiǎn)因素造成的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的療效有無差別等問題的分析研究。

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