2型糖尿病合并頸動(dòng)脈斑塊的危險(xiǎn)因素分析

商書霞 宋光耀 馬慧娟 趙軍魁

隨著居民生活水平的不斷提高及生活方式的改變，2型糖尿病的發(fā)病率迅猛增加，已成為威脅人類健康的第三大慢性非傳染性疾?。?］。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)2013年發(fā)布，世界糖尿病人口總數(shù)為3.82億，患病率達(dá)8.3%(20～79歲)，其中中國(guó)糖尿病患病人數(shù)排在第一位，約有9 840萬(wàn)糖尿病患者，推測(cè)2035年該數(shù)字將攀升至1.43億［2］。糖尿病大血管病變特別是心腦血管病變是糖尿病致死、致殘的主要原因之一，因此，如何及早發(fā)現(xiàn)大血管并發(fā)癥，并積極干預(yù)，對(duì)糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防具有極其重要意義。頸動(dòng)脈在顱外位置相對(duì)表淺，便于進(jìn)行彩色超聲檢查，可作為臨床上糖尿病大血管疾病的篩查項(xiàng)目，為治療提供依據(jù)［3］。頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊是糖尿病大血管病變之一，高血糖通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生過(guò)多的晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)，損傷內(nèi)皮祖細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮系統(tǒng)功能紊亂，從而促發(fā)炎性反應(yīng)。而動(dòng)脈粥樣硬化的形成就是炎性反應(yīng)的結(jié)果。因此，高血糖通過(guò)促使內(nèi)皮功能紊亂最終導(dǎo)致了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。另外，AGE直接或間接通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞上AGE受體，來(lái)激活核因子κB(NF-κB)，NF-κB是對(duì)氧自由基敏感的一種轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)多種炎性因子的轉(zhuǎn)錄，如:可增強(qiáng)白介素-1(IL-1)、組織因子、血栓調(diào)節(jié)蛋白基因，從而誘導(dǎo)參與動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)基因的表達(dá)。而且，AGE還可以通過(guò)受體途徑，導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生增多，從而使NO滅活增加，反過(guò)來(lái)又激活NF-κB，形成惡性循環(huán)，更加重病情進(jìn)一步進(jìn)展。在本研究中，通過(guò)對(duì)290例2型糖尿病住院患者進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查，分析2型糖尿病合并頸動(dòng)脈斑塊形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院2013年1月至2014年2月2型糖尿病住院患者290例，均符合WHO 2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男116例，女174例;平均年齡(62.85±11.43)歲，糖尿病病程(10.57±8.14)年。排除以下疾患:(1)發(fā)熱性疾病、各種慢性炎癥及創(chuàng)傷;(2)嚴(yán)重心腦血管病變及嚴(yán)重肝腎功能不全;(3)惡性腫瘤和自身免疫性疾病。根據(jù)IMT值作為決定患者分組標(biāo)準(zhǔn):頸動(dòng)脈IMT≤1.3 mm時(shí)判定為非斑塊(對(duì)照組);頸動(dòng)脈任意一處IMT＞1.3 mm時(shí)判定有斑塊者(病變組)。受試的290例患者中，病變組123例，男69例，女54例;平均年齡(56±10)歲;對(duì)照組167例，男47例，女120例;平均年齡(57±12)歲。

1.2 觀察指標(biāo) 記錄患者性別比、年齡、病程、身高、體重;并計(jì)算體重指數(shù)(kg/m2);患者安靜狀態(tài)下或至少休息5 min后監(jiān)測(cè)收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)，血壓測(cè)量2次，間隔時(shí)間1～2 min，取其平均值。

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查:所有患者均禁食8～10 h，第2天清晨空腹抽靜脈血，分別測(cè)定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)受試者的糖化血紅蛋白水平，血糖、血脂采用日本7180全自動(dòng)生化分析儀。

1.2.2 超聲檢查:采用東芝SSA-660A彩色多普勒超聲儀進(jìn)行頸動(dòng)脈檢查，其軸分辨率為0.1 mm，檢查及讀數(shù)均由我院超聲科同一名醫(yī)師完成，檢查方法:受檢者取平臥頭仰位，頭偏向?qū)?cè)，充分暴露頸動(dòng)脈，分別測(cè)量雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈分叉、頸內(nèi)動(dòng)脈起始端、頸外動(dòng)脈。觀察內(nèi)膜-中膜厚度(IMT):即探頭置于胸鎖乳突肌的前緣，從鎖骨上窩頸動(dòng)脈起始處開(kāi)始，經(jīng)頸動(dòng)脈分叉至頸內(nèi)動(dòng)脈入顱處顯影模糊為止，測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜表面到中層與外膜相移行的距離，此距離即IMT。將所測(cè)量的IMT值作為決定患者分組標(biāo)準(zhǔn):頸動(dòng)脈IMT≤1.3 mm時(shí)判定為非斑塊(對(duì)照組);頸動(dòng)脈任意一處IMT＞1.3 mm時(shí)判定有斑塊者［4］(病變組)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析中Cox進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 一般資料與生化指標(biāo)比較 病變組與對(duì)照組比較，年齡、病程、BMI、SBP、FPG、HbA1c、TC、TG、LDLC、HDL-C差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或＜0.01)，而DBP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 一般資料與生化指標(biāo)比較±s

表1 一般資料與生化指標(biāo)比較±s

組別 年齡(歲) 病程(年)BMI(kg/m2)SBP(mm Hg)DBP(mm Hg)FBG(mm Hg)HbA1c(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)病變組(n=123) 68.23±10.72 12.09±9.27 26.08±2.98 138.08±18.05 78.85±10.71 9.01±3.26 8.98±2.47 5.04±1.22 1.93±1.53 4.52±1.72 1.04±0.47對(duì)照組(n=167) 57.47±12.13 9.05±7.00 25.33±3.07 132.24±15.68 79.79±10.75 7.81±2.68 8.42±2.04 5.82±1.57 1.64±0.90 3.02±0.97 0.89±0.55 P值 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.05

2.2 頸動(dòng)脈斑塊的多因素回歸分析 以是否有頸動(dòng)脈斑塊為因變量，各危險(xiǎn)因素為自變量進(jìn)行多因素回歸分析，年齡、SBP、TC是發(fā)生糖尿病頸動(dòng)脈粥樣斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2型糖尿病患者頸動(dòng)脈斑塊危險(xiǎn)因素多因素回歸分析

3 討論

頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的形成常見(jiàn)于大動(dòng)脈及中等動(dòng)脈，是2型糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥之一，頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生發(fā)展是慢性過(guò)程，是2型糖尿病大血管并發(fā)癥致死、致殘的主要原因。動(dòng)脈斑塊中的易損斑塊易破裂、出血或引起血管狹窄，血流剪切應(yīng)力增加，致管腔栓塞或閉塞，造成心腦等臟器不可逆性損傷，可能機(jī)制如下:(1)炎癥:動(dòng)脈斑塊破裂后會(huì)出現(xiàn)更多的炎性細(xì)胞，其中巨噬細(xì)胞及某些炎性因子更能促進(jìn)易損斑塊的發(fā)生發(fā)展［5］。而且，單核細(xì)胞趨化蛋白-1作為單核細(xì)胞中最強(qiáng)的趨化因子之一，它可促使單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定以及血栓的形成，黏附分子也能吸引單核細(xì)胞，使其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)皮下，形成泡沫細(xì)胞，進(jìn)而促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，故黏附分子作為單核細(xì)胞的重要趨化因子，通過(guò)檢測(cè)血清可溶性黏附分子水平，以此反映組織中的水平［6］。(2)氧化應(yīng)激:低密度脂蛋白經(jīng)氧化修飾和血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激后，均可促使易損斑塊的形成［7］。(3)斑塊的形態(tài)與功能:動(dòng)脈粥樣斑塊破裂重要因素之一是纖維帽的組成和厚度，纖維帽厚度與脂質(zhì)核比例越小，斑塊越易破裂，而且，偏心斑塊具有較大的擴(kuò)張性［8］。局部血流剪切力的增加更易使斑塊破裂。(4)斑塊的外力:斑塊所受的外力包括血流剪切力、周向應(yīng)力、湍流，另外還有動(dòng)脈局部痙攣對(duì)斑塊的擠壓力［9］。這些因素均是斑塊易損的重要原因。本研究顯示，病變組年齡、病程、BMI、SBP、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 均高于對(duì)照組，而 HDL-C 低于對(duì)照組，其中，血糖及糖化血紅蛋白均與頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同國(guó)外研究結(jié)果［10］一致。

本研究中，年齡也是糖尿病頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。年齡作為不可干預(yù)的因素，也是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過(guò)程中的重要危險(xiǎn)因素之一，2型糖尿病患者隨著年齡的增加，其動(dòng)脈血管的退行性變會(huì)加劇動(dòng)脈血管壁內(nèi)膜的損傷，改變動(dòng)脈血管的正常生理性，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。在對(duì)美國(guó)東部約4 480名65歲以上老年人調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，伴隨頸動(dòng)脈IMT增厚，在平均6.2年內(nèi)發(fā)生心腦血管意外的老年人顯著增加，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度在第5百分位數(shù)者是第1百分位數(shù)者的約4倍左右，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，其心腦血管事件發(fā)生率就會(huì)增高1.37倍。田作軍等［11］在廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院一項(xiàng)研究調(diào)查中顯示，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的檢出率在60歲以上的患者明顯高于60歲以下患者，其中28例≥80歲患者的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的檢出率為100%?？梢?jiàn)，高齡是促進(jìn)患者頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成的危險(xiǎn)因素，也提示我們特別注意高齡人群存在頸動(dòng)脈粥樣硬化的可能性，并能及時(shí)行頸動(dòng)脈超聲篩查，做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。

本研究多因素回歸分析結(jié)果還顯示，SBP這一危險(xiǎn)因素進(jìn)入方程，這說(shuō)明SBP是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過(guò)程中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血壓升高使血流對(duì)血管內(nèi)皮的剪切力增大，致血管內(nèi)膜損傷，而損傷的內(nèi)膜易于脂質(zhì)的沉積，久之可加速動(dòng)脈硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)，血壓升高特別是SBP升高，可使去甲腎上腺素、內(nèi)皮素等血管活性物質(zhì)增多，致血管內(nèi)皮及其功能明顯損害。劉溯等［12］對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生率與其危險(xiǎn)因素進(jìn)行多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，SBP是唯一進(jìn)入方程的危險(xiǎn)因素。本組研究結(jié)果與其一致，提示SBP是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過(guò)程中的危險(xiǎn)因素之一。反之，動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)影響血壓水平，兩者互為影響，形成惡性循環(huán)，其可能機(jī)制如下:(1)炎性因子:IL-17作為一種前炎性因子，也是一種T淋巴細(xì)胞亞型，它可促進(jìn)單核細(xì)胞分泌TNF-α和IL-lp因子，并與其發(fā)揮協(xié)同作用，從而加強(qiáng)炎性反應(yīng)過(guò)程。同時(shí)，通過(guò)誘導(dǎo)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-lp、人趨化因子2(CXCL2)等介質(zhì)的分泌，參與中性粒細(xì)胞的動(dòng)員、募集及活化;另外，IL-17作用于腸壁上皮肌纖維母細(xì)胞，通過(guò)NF-κB和絲裂原活化蛋白酶(MAPK)途徑，刺激單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、IL-6和MMPs表達(dá)。由此提示，IL-17促炎性反應(yīng)是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及其斑塊易損性的重要病理學(xué)機(jī)制之一。Madhur等［13］在對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)病機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，IL-17可促使頸動(dòng)脈粥樣硬化的狹窄加重，并能調(diào)節(jié)斑塊穩(wěn)定性，通過(guò)研究載脂蛋白E(APOE)及IL17A/ApoE/大鼠，給予脂肪喂養(yǎng)及血管緊張素Ⅱ輸液，或局部頸動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)形成的頸動(dòng)脈粥樣硬化模型。結(jié)果顯示，IL-17促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化和全身血管炎癥，調(diào)節(jié)斑塊穩(wěn)定性。(2)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs):斑塊內(nèi)膠原降解主要由MMPs介導(dǎo)，MMPs由巨噬細(xì)胞分泌，是一組鋅離子(Zn2+)依賴的內(nèi)肽酶家族，能特異降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分，破壞膠原的結(jié)構(gòu)。炎性細(xì)胞所分泌的MMPs，在頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的發(fā)生、發(fā)展中至關(guān)重要。MMPs失調(diào)，會(huì)上調(diào)炎性分子表達(dá)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)生和端粒長(zhǎng)度的縮短，使動(dòng)脈彈性減弱及血管壁壓力增大，彈性纖維易斷裂，造成內(nèi)膜損傷，進(jìn)一步加劇了血管的僵硬，最終引起并加重AS，而且，脈壓越大，動(dòng)脈硬化程度越嚴(yán)重。Bouvet等［14］在一項(xiàng)對(duì)動(dòng)物的研究中與證實(shí)，早期 MMP-9增加可以激活 TNF-α的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加動(dòng)脈血管壁硬化強(qiáng)度，從而導(dǎo)致老年純收縮期高血壓病(ISH)的形成，在給予華法林治療5 d后，會(huì)導(dǎo)致MMP-9活性增加，7 d后TNF-α活性也會(huì)增加，21 d后血管明顯鈣化，而給予金屬蛋白酶抑制劑多西環(huán)素后，會(huì)阻斷金屬蛋白酶激活TNF-α，TNF-α抑制劑可防止血管硬化的形成。TNF-α升高血壓的可能機(jī)制是影響血管內(nèi)皮功能，減少內(nèi)皮NO生成，平滑肌增殖，參與高血壓發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，血壓升高本身就可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變，血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞缺血缺氧，釋放出來(lái)的TNF-α升高，進(jìn)一步促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展。另外，TNF-α在腦內(nèi)可通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦室旁核去甲腎上腺素水平參與高血壓病的發(fā)生發(fā)展，阻斷了中樞 TNF-α的合成，在一定程度上可降低交感神經(jīng)興奮性。

脂質(zhì)代謝紊亂在2型糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過(guò)程中有重要作用。(1)LDL-C:高糖狀態(tài)下，LDLC被其氧化修飾后，可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，致多種黏附分子表達(dá)。另外，LDL-C特點(diǎn)是小而密，受體不易被識(shí)別，致其清除障礙，過(guò)多的LDL-C被巨噬細(xì)胞吞噬，會(huì)沉積在動(dòng)脈壁內(nèi)，形成泡沫細(xì)胞，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的形成。同時(shí)，LDL在血管壁聚集并氧化，形成氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)，OX-LDL可通過(guò)干擾NO合成底物、儲(chǔ)備及釋放程序，致NO合成不足，從而使內(nèi)皮依賴性舒張障礙;另外，OX-LDL上調(diào)MCP-1、免疫球蛋白超家族黏附分子(ICAM-1、VCAM-1)、選擇素家族成員(P-選擇素、E-選擇素)等多種粘附分子的基因表達(dá)，使單核細(xì)胞和T細(xì)胞易粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)管壁炎性反應(yīng)。(2)HDL-C:HDL-C對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用可能機(jī)制為:動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與固有免疫效應(yīng)有關(guān)，固有免疫效應(yīng)細(xì)胞主要是巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞中的CD3+細(xì)胞和CD4+細(xì)胞主要參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成，它們通過(guò)識(shí)別巨噬細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞呈遞的特異性抗原從而激活體內(nèi)細(xì)胞免疫應(yīng)答，T細(xì)胞活化需要巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等細(xì)胞的參與，同時(shí)，這些細(xì)胞表面刺激分子與細(xì)胞結(jié)合，提供活化的第二信號(hào)。HDLC通過(guò)抑制MCP-1、細(xì)胞粘附分子表達(dá)，并抑制單核細(xì)胞遷移，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化的免疫反應(yīng)。Suzuki等［15］在對(duì)缺乏單核細(xì)胞趨化因子大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，其動(dòng)脈粥樣硬化程度減輕。HDL-C還可抑制內(nèi)皮細(xì)胞鞘氨酸氨醇激酶的活性，阻斷鞘氨醇/核因子通路，從而抑制細(xì)胞粘附分子表達(dá)。(3)脂多糖(LPS):LPS是固有免疫細(xì)胞清道夫受體，借脂質(zhì)介導(dǎo)產(chǎn)生致炎和細(xì)胞毒性作用，LPS是自細(xì)胞膜釋放入循環(huán)中，并在循環(huán)中發(fā)生相互作用。脂多糖與單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞CD14、可溶性CD14的結(jié)合是由脂多糖內(nèi)毒素復(fù)合體介導(dǎo)，兩種CD14作為脂多糖的主要受體，能夠刺激機(jī)體分泌大量細(xì)胞因子，從而參與體內(nèi)固有免疫［16］。HDL-C通過(guò)抑制脂多糖的細(xì)胞毒性作用，抑制脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞粘附，從而影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。本研究顯示，病變組 LDL-C高于對(duì)照組，而HDL-C低于對(duì)照組。另外，本研究在多因素回歸分析之后還得出結(jié)論，TC這一危險(xiǎn)因素進(jìn)入回歸方程。總膽固醇增高會(huì)導(dǎo)致頸動(dòng)脈內(nèi)膜細(xì)胞的功能受到損傷，并使內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞的表面特征發(fā)生改變，進(jìn)而使血漿脂蛋白進(jìn)到內(nèi)膜細(xì)胞中，巨噬細(xì)胞隨后會(huì)進(jìn)行清除反應(yīng)，合并血管壁上的平滑肌細(xì)胞增生，會(huì)形成最早的粥樣硬化病變，即脂質(zhì)條紋，隨著病情進(jìn)展，吞噬細(xì)胞或泡沫樣細(xì)胞增多，以及脂質(zhì)的不斷沉積和結(jié)締組織的大量增生，促進(jìn)了粥樣斑塊的形成。

綜上，2型糖尿病患者隨著年齡及病程逐漸增加，其動(dòng)脈粥樣硬化或斑塊形成增多，而血糖、血壓及血脂是斑塊形成的危險(xiǎn)因素，我們應(yīng)該積極控制上述因素，并定期篩查IMT，以盡早發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化，做到早期干預(yù)，早期預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。

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