氨基水楊酸類聯(lián)合微生態(tài)制劑對潰瘍性結(jié)腸炎的維持治療進展

王 賽，周國華

氨基水楊酸類聯(lián)合微生態(tài)制劑對潰瘍性結(jié)腸炎的維持治療進展

王 賽1，周國華2

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)在治療上缺乏特異性措施，常用藥物如氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的大劑量、長期使用，可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，且在維持治療階段易復(fù)發(fā)。近年研究發(fā)現(xiàn)，氨基水楊酸類聯(lián)合微生態(tài)制劑對UC的維持治療效果較好，本文就氨基水楊酸類聯(lián)合微生態(tài)制劑對UC維持治療的研究進展進行綜述。

氨基水楊酸類；微生態(tài)制劑；維持治療；潰瘍性結(jié)腸炎

0 引言

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的病因及發(fā)病機制尚不明確，流行病學(xué)研究表明，遺傳因素、環(huán)境因素、免疫調(diào)節(jié)紊亂、腸道菌群紊亂等多種因素與其發(fā)病密切相關(guān)[1]，在我國年發(fā)病率為1.16/100 000[2]。近年來，UC的發(fā)病率升高[3]，以慢性反復(fù)發(fā)作性患者多見[4]。如得不到良好的治療，可以發(fā)生癌變[5]。而UC在維持治療階段尚缺乏特效藥，常用藥物大劑量、長期應(yīng)用的副作用大，且易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。近年有報道，氨基水楊酸類聯(lián)合微生態(tài)制劑對UC的維持治療有較好的療效，但兩類藥物聯(lián)合的藥物搭配、劑量、療程意見各異，未能達到共識。本文綜述了近年來相關(guān)的國內(nèi)外文獻，對兩類藥物聯(lián)合的優(yōu)勢及藥物的搭配、劑量、療程等的最新進展進行評價，為UC的維持治療提供新思路。

1 氨基水楊酸鹽制劑對UC的治療及不足

常用藥物為柳氮磺吡啶(SASP)和5-氨基水楊酸(5-ASA)制劑。SASP是常用藥物，口服后在結(jié)腸內(nèi)分解為磺胺吡啶和5-ASA，后者在結(jié)腸局部產(chǎn)生抗炎作用。5-ASA類制劑是通過藥物與病變腸段全覆蓋式接觸而發(fā)揮治療作用的，其劑型和藥物釋放機制全面、使用方便[6]，治療作用與SASP相似，而無磺胺基副作用，主要用于急性期UC的緩解及維持階段UC的復(fù)發(fā)。常用的5-ASA制劑有美沙拉嗪、奧沙拉嗪、巴柳氮等?；前愤拎げ坏珱]有治療效果，還會出現(xiàn)磺胺過敏、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等一系列不良反應(yīng)，長期使用5-ASA及SASP的副作用大，患者不能耐受，且5-ASA價格昂貴，難以堅持全程治療，從而導(dǎo)致依從性差[7]。

2 微生態(tài)制劑對UC的治療及存在問題

近年來，微生態(tài)制劑已廣泛用于UC的治療，其效果安全、可靠，尤其與傳統(tǒng)藥物同時使用時效果更明顯[8-9]。該藥在臨床主要應(yīng)用于預(yù)防UC的復(fù)發(fā)及維持緩解階段。其機制主要為：①益生菌不被胃酸和腸道內(nèi)各種消化酶破壞，定植于腸道黏膜表面并充分生長繁殖，從而調(diào)節(jié)腸道菌群處于動態(tài)平衡[10]。②調(diào)節(jié)腸道免疫：UC的重要發(fā)病機制為促炎細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子之間的失衡，而微生態(tài)制劑能使促炎細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、INF-γ減少，而抗炎細(xì)胞因子如IL-10增加。最近有研究發(fā)現(xiàn)，益生菌下調(diào)免疫應(yīng)答信號的機制可能與TOLL樣受體有關(guān)。Rachmilewitz等[11]研究發(fā)現(xiàn)，VSL#3以及從中提取的CpG通過TLR9下調(diào)實驗性結(jié)腸炎小鼠的免疫應(yīng)答。Sturm等[12]研究發(fā)現(xiàn)，EcN通過TLR2抑制T細(xì)胞循環(huán)和增殖，從而降低炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。③增強腸道黏膜生物屏障和化學(xué)屏障[13]。④營養(yǎng)作用：益生菌在機體內(nèi)能合成多種維生素，促進對蛋白質(zhì)、鈣、鋅、鐵和維生素D的吸收，促進患者的恢復(fù)。但是目前微生態(tài)制劑對UC的治療研究中存在問題，如并非所有UC患者對微生態(tài)制劑敏感，且微生態(tài)制劑治療UC還缺乏大樣本、隨機、雙盲、對照的臨床試驗。另外，UC患者合并使用抗菌藥物時，微生態(tài)活菌制劑將失去療效。

3 氨基水楊酸類聯(lián)合微生態(tài)制劑對UC的維持治療

3.1 兩者維持治療的必要性 UC以慢性復(fù)發(fā)型為主要臨床類型，其在緩解期易復(fù)發(fā)，是治療的難點。長期反復(fù)發(fā)作不僅能導(dǎo)致腸穿孔、腸大出血、中毒性巨結(jié)腸、結(jié)腸癌變等并發(fā)癥的發(fā)生，而且會加重患者心理負(fù)擔(dān)及生理痛苦。在緩解期如不進行治療，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率可高達59%～76%，在維持治療階段使用氨基水楊酸鹽類及硫唑嘌呤類藥物可使復(fù)發(fā)率降至29%～44%，說明緩解期的維持治療能減少UC復(fù)發(fā)。UC緩解期治療時應(yīng)制訂個體化治療方案。而如何有效地維持緩解、防止復(fù)發(fā)是UC緩解期治療的重點，應(yīng)以達到長期緩解與良好生活質(zhì)量為目的。

3.2 兩者協(xié)同作用 ①氨基水楊酸類口服后大部分到達結(jié)腸，之后被細(xì)菌分解為5-ASA而發(fā)揮作用，但UC患者長期使用抗菌藥物，使得腸道內(nèi)正常菌群的數(shù)量及種類減少，從而使氨基水楊酸類藥物被分解減少，最終導(dǎo)致5-ASA的濃度減低，同時，氨基水楊酸類藥物中的SASP具有抗菌作用。以上兩種原因?qū)е?-ASA在結(jié)腸內(nèi)濃度不高，影響療效。而微生態(tài)制劑增加腸道正常菌群的數(shù)量，加強了對氨基水楊酸類藥物的分解，提高了5-ASA在結(jié)腸內(nèi)的濃度。②氨基水楊酸類藥物和微生態(tài)制劑共同作用于過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)，氨基水楊酸類藥物中的5-ASA可能是PPAR-γ的配體，通過結(jié)合并激活PPAR-γ誘導(dǎo)PPAR-γ向核內(nèi)遷移，從而在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)目標(biāo)基因表達，通過負(fù)性調(diào)節(jié)NF-κB的亞基RelA/p65的磷酸化，減少NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，抑制前列腺素、白細(xì)胞三烯、花生四烯酸等炎性介質(zhì)的生物合成，從而發(fā)揮抗炎作用。Rousseaus等[14]通過體外研究發(fā)現(xiàn)，5-ASA可誘導(dǎo)脂肪形成，促進能表達PPAR-γ的前脂肪細(xì)胞株3T3-L1的分化，并可誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞株HT-29PPAR-γmRNA和蛋白的表達，且刺激PPAR-γ表達的濃度與治療人類UC時口服ASA制劑在結(jié)腸所達到的有效濃度相近。而PPAR-γ是益生菌調(diào)節(jié)細(xì)胞核受體介導(dǎo)的信號通路的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，通過競爭抑制炎性信號通路和炎性介質(zhì)的生成，起到抑制炎性反應(yīng)的作用。故益生菌聯(lián)合氨基水楊酸類制劑能夠共同作用PPAR-γ通道，從而對UC的治療具有協(xié)同作用。

3.3 藥物選擇 口服美沙拉嗪或巴柳氮考慮為第一線療法。水楊酸偶氮磺胺吡啶的不良反應(yīng)發(fā)生率比新研發(fā)的5-ASA更高。對于反應(yīng)性關(guān)節(jié)病患者，水楊酸偶氮磺胺吡啶療效更好。奧沙拉嗪治療全結(jié)腸炎時并發(fā)腹瀉的幾率較高，但較適用于左側(cè)結(jié)腸炎或不耐受其他5-ASA制劑者。而微生態(tài)制劑的藥物動力學(xué)和細(xì)菌活力資料尚不全，臨床使用中應(yīng)注意患者的個體差異，如選擇腸球菌可能會發(fā)生多重耐藥，也可能將耐藥質(zhì)粒轉(zhuǎn)移至致病微生物，故不能用帶有質(zhì)粒的菌株作為益生菌制劑[15]。而治療UC的微生態(tài)制劑種類繁多，尚缺乏規(guī)范統(tǒng)一的衛(wèi)生學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、貯存與有效期標(biāo)準(zhǔn)、劑型標(biāo)準(zhǔn)，但目前用于治療UC的微生態(tài)制劑多為多菌種。Timmerman等[16]提出多菌種能更好地清除羔羊體內(nèi)的大腸桿菌，推測多菌株或多菌種聯(lián)合治療UC的療效較單一菌種效果好。目前常用的多菌株及多菌種有麗珠腸樂、促菌生、阿泰寧、美常安、培菲康、整腸生膠囊等。

3.4 劑量與維持治療時間 氨基水楊酸類維持用藥的最適劑量尚無一致意見，沈姞等[17]進行隨機研究發(fā)現(xiàn)，口服5-ASA維持治療劑量>2 g/d者的復(fù)發(fā)率顯著低于<2 g/d者，建議維持治療應(yīng)采用與誘導(dǎo)緩解相同的劑量。對于維持治療的時間目前存在較大爭議。Ardizzone等[18]研究發(fā)現(xiàn)，維持治療達2年以上的UC患者，用Asacol和安慰劑分別治療1年，兩組復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但是，近年來，有學(xué)者認(rèn)為，UC患者應(yīng)進行長時間維持治療，關(guān)于終身維持治療還缺乏大規(guī)模臨床研究。益生菌制劑的用藥劑量和用藥間隔時間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Matthes等[19]將90例UC患者隨機分為3組，分別使用40、20、10 mL大腸桿菌制劑液(含10億大腸桿菌活菌/mL)從直腸遠(yuǎn)端灌腸，于治療后第2、4、8周進行觀察。結(jié)果顯示，40 mL劑量組緩解時間最短，其次是20 mL組，表明微生態(tài)制劑療效與劑量有關(guān)。中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會制訂的《炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的建議》中關(guān)于緩解期UC的處理原則：癥狀緩解后，應(yīng)繼續(xù)維持治療。維持治療的時間尚無定論，但至少應(yīng)維持1年。筆者認(rèn)為，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對UC的維持治療時間應(yīng)至少持續(xù)3年以上。對于輕度、首次發(fā)作者可以注意隨訪，不必長期用藥，而對于反復(fù)發(fā)作及病情嚴(yán)重患者，多主張長期用藥維持。

3.5 兩者聯(lián)合對UC維持治療的優(yōu)勢 ①兩類藥物的聯(lián)合對UC的維持治療作用是肯定的，對UC的完全緩解率明顯高于單用組，且復(fù)發(fā)率下降。劉勇等[20]應(yīng)用益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度UC患者29例，隨訪6個月，聯(lián)合組復(fù)發(fā)例數(shù)、復(fù)發(fā)率低于對照組，表明聯(lián)合用藥比單用美沙拉嗪療效好，能有效預(yù)防復(fù)發(fā)。②兩者聯(lián)合用藥有助于降低氨基水楊酸類藥物的劑量，避免在維持階段長期應(yīng)用過高劑量的氨基水楊酸類藥物而引起不良反應(yīng)，特別是對于孕婦、老人、幼兒及原有基礎(chǔ)疾病者應(yīng)慎重。近年研究表明，美沙拉嗪可引起某些不良反應(yīng)，包括胰腺炎、肝炎、心肌心包炎等；而益生菌安全有效，適應(yīng)范圍廣泛。兩者聯(lián)合用藥可降低氨基水楊酸類藥物劑量，使聯(lián)合用藥安全有效，療效確切。③氨基水楊酸類藥物與益生菌灌腸給藥可以使藥物更快抵達病灶，高亮[21]采用益生菌聯(lián)合柳氮磺胺吡啶口服和保留灌腸治療UC患者50例，發(fā)現(xiàn)便血和腹痛消失時間明顯縮短，提示益生菌聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療UC療效好，有利于患者康復(fù)，且治療過程中無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。④益生菌制劑可增加腸道正常菌群的數(shù)量，使SASP分解成5-ASA的能力加強，提高5-ASA在結(jié)腸及直腸內(nèi)的濃度，從而增強SASP對UC的治療作用，可見微生態(tài)制劑與SASP聯(lián)合運用對UC的療效顯著。

4 總結(jié)與展望

氨基水楊酸類聯(lián)合微生態(tài)制劑在治療UC上具有協(xié)同作用，能更好地改善患者的臨床癥狀和結(jié)腸粘膜炎癥，防止UC在維持階段復(fù)發(fā)，較常規(guī)治療具有更好的臨床療效。但目前兩者在維持階段用藥的時間和劑量不統(tǒng)一，在將來的研究中，研究者應(yīng)根據(jù)患者臨床癥狀特點、復(fù)發(fā)率、預(yù)后等方面制訂正確的維持治療方案。隨著研究的深入，期望能對此展開一個多中心合作的隨機對照研究，為氨基水楊酸類及微生態(tài)制劑的作用、用法、用量做出更準(zhǔn)確的定位。

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Progress on maintenance treatment for ulcerative colitis by aminosalicylic acids combined with probiotics

WANG Sai1,ZHOU Guo-hua2

(1.Affiliated Nanhua Hospital,University of South China,Hengyang 421002,China; 2.Department of Digestion,The 169th Hospital of PLA,Hengyang 421002,China)

The treatment of ulcerative colitis (UC) lacked specific measures,high-dose and long-term used drugs,such as aminosalicylic acids,corticosteroids,immunosuppressor in the treatment of UC patients could induce serious complications,and it was easy to relapse in maintenance treatment phase.In recent years,the studies found that aminosalicylic acids combined with probiotics had good effect on UC maintenance treatment.The article reviewed the study progress of aminosalicylic acids combined with probiotics in the maintenance treatment of UC.

Aminosalicylic acids; Probiotics; Maintenance treatment; Ulcerative colitis

2014-07-20

1.南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院，衡陽 421002；2.中國人民解放軍第一六九醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南 衡陽 421002

10.14053/j.cnki.ppcr.201504025