迷迭香酸藥理作用研究進(jìn)展

尤茹 馬雪倩 吳炳火綜述 周黎明審閱

(1.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院2011級(jí)法醫(yī)學(xué)，四川 成都 610041；2. 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院2011級(jí)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，四川 成都 610041；3. 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理教研室，四川 成都 610041)

迷迭香酸藥理作用研究進(jìn)展

尤茹1馬雪倩2吳炳火2綜述 周黎明3△審閱

(1.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院2011級(jí)法醫(yī)學(xué)，四川 成都 610041；2. 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院2011級(jí)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，四川 成都 610041；3. 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理教研室，四川 成都 610041)

迷迭香酸是一種多酚羥基化合物，在自然界中廣泛分布。研究表明，迷迭香酸具有一定的抑菌、抗炎、抗腫瘤、抗氧化等藥理作用。本文就以上幾方面對(duì)近5年來迷迭香酸藥理作用的研究作一概要介紹。

迷迭香酸；藥理作用；抗腫瘤作用

迷迭香酸(Rosmarinic acid，RA)即R (t) 2-[[3-(3,4-二羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氧基]-3,4-二羥基苯丙酸，是一種水溶性含多酚的羥基酸[1]。其在自然界廣泛分布，從低等的苔蘚植物到高等的雙子葉植物中都可以檢測(cè)到，主要分布于唇形科、紫草科、葫蘆科等中[2]。

最早在1958年，Ellis等人首先將迷迭香酸分離提純[3]，并推測(cè)鑒定出其分子結(jié)構(gòu)。此后，隨著研究者對(duì)迷迭香酸的化學(xué)性質(zhì)及藥理機(jī)制研究的不斷深入，該藥物逐漸成為國內(nèi)外食品、化妝品、醫(yī)藥以及化工生產(chǎn)行業(yè)的研究開發(fā)熱點(diǎn)，對(duì)其各項(xiàng)作用機(jī)理的相關(guān)報(bào)道總結(jié)層出不窮。就藥理作用而言，目前已證實(shí)迷迭香酸具有一定的抗菌、抗氧化[4]、抗腫瘤等作用，具有良好的醫(yī)用前景。本文將就以上幾個(gè)方面對(duì)近5年來迷迭香酸藥理作用的研究作一概要介紹。

1 抑菌作用

已證明迷迭香酸可以通過多種生化機(jī)制，對(duì)革蘭陽性及陰性菌的生長增殖產(chǎn)生顯著的抑制作用。Ranjbar等[5]發(fā)現(xiàn)迷迭香酸具有抑制金黃色葡萄球菌的生長及生物膜形成的作用，使葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶活性降低，干擾其細(xì)菌正常的糖代謝過程而抑制細(xì)菌生長。主要抑菌機(jī)制為改變細(xì)胞膜通透性，使細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)及糖類漏出，阻礙細(xì)菌生長代謝過程。另一方面干擾細(xì)菌內(nèi)蛋白質(zhì)的代謝并且作為Taq DNA聚合酶抑制劑，阻礙細(xì)菌內(nèi)DNA復(fù)制過程，從而抑制細(xì)胞生長[6]。

2 抗氧化作用

生物體的過度氧化和自由基的生成抑制被認(rèn)為是內(nèi)源性損傷和衰老的重要機(jī)制之一，高濃度的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)不僅具有細(xì)胞毒性作用，還可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展由密切聯(lián)系[7]。

研究表明，迷迭香酸可以通過多種生化機(jī)制起到清除自由基及抗氧化的作用。它能夠以自發(fā)滲透的方式進(jìn)入細(xì)胞膜及線粒體膜，在不損傷膜的前提下與不飽和脂肪酸競爭性結(jié)合脂質(zhì)過氧基，終止脂質(zhì)過氧化的連鎖反應(yīng)，從而減少脂質(zhì)的過氧化，防止線粒體腫脹；同時(shí)通過降低丙二醛的生成,增強(qiáng)琥珀酸脫氫酶( Succinic dehydrogenase，SDH)活性，從而減少多種自由基的產(chǎn)生[8]。

3 抗炎及免疫抑制作用

炎癥指的是具有血管結(jié)構(gòu)的活體組織對(duì)損傷因子發(fā)生的防御性反應(yīng)，通常表現(xiàn)為紅腫熱痛及功能障礙，是機(jī)體常見的病理狀況。多種炎性反應(yīng)因子可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，提高血管的通透性、增加粘附分子和趨化性細(xì)胞因子的表達(dá)，使局部產(chǎn)生變質(zhì)、滲出和增生的病理變化而引起炎癥反應(yīng)。C反應(yīng)蛋白(CRP)作為炎性反應(yīng)的標(biāo)志，受到炎性刺激時(shí)顯著升高。

李麗等[9]通過對(duì)由致炎因子處理后得到的炎癥小鼠灌胃給予迷迭香酸，觀察小鼠局部癥狀的改善狀況，發(fā)現(xiàn)此藥具有對(duì)炎癥反應(yīng)中的毛細(xì)血管通透性具有明顯的抑制及降低作用，可改善局部的滲出狀況。并且可以檢測(cè)到迷迭香酸能有效降低血清中TNF-α、IL-1β和CRP的濃度，說明其抗炎作用可能與TNF-α、IL-1β和CRP有關(guān)。另一方面，花生四烯酸是炎癥和免疫反應(yīng)的重要中間產(chǎn)物。一些研究認(rèn)為迷迭香酸抑制花生四烯酸代謝中5-脂氧酶(5-LO)而達(dá)到抑制免疫反應(yīng)和改善炎癥癥狀的作用[10]。以上研究表明，迷迭香酸通過抑制炎性因子的表達(dá)和沉積，發(fā)揮其抗炎作用。

4 抗腫瘤作用

4.1 抑制腫瘤細(xì)胞增長與誘導(dǎo)凋亡

迷迭香酸具有抑制多種腫瘤細(xì)胞增長的作用，并可以誘導(dǎo)其凋亡。迷迭香酸可以增加細(xì)胞質(zhì)組蛋白DNA的含量以及PARP等凋亡相關(guān)因子，從而激活Caspase的因子，誘導(dǎo)腎癌細(xì)胞凋亡[11]。也可以增加Fas和Fasl等因子的表達(dá)，通過相關(guān)下游信號(hào)通路的作用，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡[12]。

另一方面，腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)是應(yīng)用于腫瘤治療的一種重要的因子。但由于TNF-α可激活NF-κB信號(hào)途徑，從而引發(fā)的一系列炎癥反應(yīng)限制了它的應(yīng)用。Moon等[13]將迷迭香酸與TNF-α聯(lián)合作用的研究發(fā)現(xiàn)：迷迭香酸顯著抑制TNF-α誘導(dǎo)的活性氧簇(Reactive oxygen species，ROS)累積。迷迭香酸還能抑制TNF-α誘導(dǎo)的核因子κB抑制蛋白(Inhibitor of nuclear factor κB kinase α, IκBα)的磷酸化及降解,，從而抑制P50及P65轉(zhuǎn)位，最終抑制NF-κB依賴的細(xì)胞凋亡抑制蛋白(Inhibitor of apoptosis protein，IAP)IAP-1、IAP-2和XIAP的表達(dá)。迷迭香酸與TNF-α的聯(lián)合作用可提高誘導(dǎo)caspase-3、caspase-8的活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。系列研究結(jié)果表明，迷迭香酸可通過抑制TNF-α誘導(dǎo)的ROS生成和NF-κB激活，促進(jìn)TNF-α引起的細(xì)胞凋亡。

4.2 通過抗氧化來抑制腫瘤的發(fā)生

前文已述及，體內(nèi)ROS的存在不僅會(huì)對(duì)細(xì)胞造成毒性的損傷作用，也是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要促進(jìn)因素之一。尤其是呼吸道和消化道，它們作為外源性ROS進(jìn)入機(jī)體的主要門戶，更易于誘導(dǎo)釋放ROS的其他活性衍生物，通過各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對(duì)細(xì)胞核內(nèi)的基因造成損傷而誘發(fā)腫瘤[14]。迷迭香酸具有較強(qiáng)的抗氧化與清除自由基的作用，可以在不同的層面上減少體內(nèi)ROS對(duì)DNA的損傷，從而達(dá)到抗腫瘤的目的[15]。

迷迭香酸可以提高谷胱甘肽(GSH)的水平，降低ROS，拮抗Ls174-T人結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移作用；迷迭香酸也可通過不影響DNA修復(fù)蛋白MPG蛋白的表達(dá)，抑制過氧化氫誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞CO115細(xì)胞DNA損傷，發(fā)揮抗氧化作用[16]。DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)迷迭香酸還通過增強(qiáng)了DNA修復(fù)的能力，保護(hù)過氧化氫誘導(dǎo)Caco-2和HeLa細(xì)胞的損傷[17]。

4.3 通過抗炎作用來抑制腫瘤的發(fā)生

慢性炎癥反應(yīng)是誘發(fā)腫瘤產(chǎn)生的重要原因之一，在這個(gè)過程中，致炎因子如ROS，前列腺素(PGs)，白介素(IL)等對(duì)組織細(xì)胞的反復(fù)炎性刺激與損傷有可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的變形變構(gòu)以及DNA的改變，炎癥細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的交叉通路也腫瘤的發(fā)生創(chuàng)造了炎性微環(huán)境[18]。從而增加了腫瘤發(fā)生的可能性，因此對(duì)于炎性因子的有效控制是預(yù)防和控制腫瘤的可行途徑之一。

體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可以抑制COX-2的活性[19]，花生四烯酸誘導(dǎo)的PGE2的合成、ERK1/2的活化，從而抑制A549細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移，發(fā)揮抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用[20]。迷迭香酸對(duì)TPA誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)巨噬細(xì)胞炎性蛋白2 (Macrophage inflammatory protein 2，MIP-2)、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1(Vascular cell adhesionmolecule-1，VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(Intercellu-laradhesionmolecule-1，ICAM-1)、庫普佛細(xì)胞(Kupffer cells，KC)、環(huán)氧合酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)等炎癥介質(zhì)的表達(dá)上調(diào)具有抑制作用，因這些炎癥介質(zhì)的表達(dá)都受NF-κB調(diào)控，由此推斷迷迭香酸的抗炎機(jī)制還可能與抑制PKC-NF-κB信號(hào)通路相關(guān)[21]。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果均可以證實(shí)迷迭香酸的抗炎作用是其抗腫瘤作用的基礎(chǔ)。

4.4 其他抗腫瘤機(jī)制

除了上述的幾種抗腫瘤機(jī)制的大體方向之外，研究表明迷迭香酸還有其他一些抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要生化機(jī)制。迷迭香酸可以在不產(chǎn)生細(xì)胞毒性的前提下降低腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長因子的含量，從而抑制腫瘤血管的生成，起到抑制生長控制轉(zhuǎn)移的作用；迷迭香酸還可以專一地促進(jìn)X射線電離下的黑色素瘤細(xì)胞B16F10的損傷，保護(hù)正常細(xì)胞，發(fā)揮放療增敏的作用[22]；或下調(diào)TYMS和TK1基因的表達(dá)，增強(qiáng)5-氟尿嘧啶對(duì)人結(jié)腸癌的殺傷作用，拮抗腫瘤細(xì)胞的耐藥性，發(fā)揮化療藥物增敏作用[23]；以及抑制實(shí)體瘤生長，調(diào)節(jié)致癌物質(zhì)代謝等。

5 抗抑郁作用

研究表明，迷迭香酸還有較強(qiáng)的抗抑郁作用。海馬是調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶的腦區(qū)之一，其被包埋于各種神經(jīng)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中間，這些結(jié)構(gòu)都與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)[24]。Ito等[25]發(fā)現(xiàn)迷迭香酸可以通過促進(jìn)小鼠海馬齒狀回細(xì)胞的增殖，減輕抑郁模型小鼠的抑郁癥狀, 由此推斷迷迭香酸抗抑郁作用的機(jī)制是促進(jìn)齒狀回細(xì)胞增殖作用。

6 神經(jīng)保護(hù)作用

研究發(fā)現(xiàn)迷迭香酸通過抑制過氧化氫誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡[26]，Iuvone等[27]研究迷迭香酸能夠保護(hù)PC12細(xì)胞免受經(jīng)β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用，表明迷迭香酸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有一定保護(hù)作用。高麗萍等[28]通過迷迭香酸對(duì)局灶性腦缺血再灌注損傷小鼠腦的治療研究發(fā)現(xiàn)，局灶性腦缺血再灌注損傷后，迷迭香酸可通過PI3K/Akt信號(hào)通路激活Nrf2誘導(dǎo)HO-1表達(dá)上調(diào)對(duì)局灶性腦缺血再灌注損傷小鼠發(fā)揮多重神經(jīng)保護(hù)作用[29-30]。

7 總結(jié)及展望

迷迭香酸具有多種良好的藥理特性，此外，前文所述及的多種藥效在體內(nèi)的發(fā)揮并不是相互獨(dú)立的，而是相互關(guān)聯(lián)，共同促進(jìn)。所以，迷迭香酸有很好的全身作用效應(yīng)，可以在發(fā)揮一種作用的同時(shí)多其他系統(tǒng)進(jìn)行保護(hù)或優(yōu)化。隨著提取純化工藝的不斷成熟，現(xiàn)如今，迷迭香酸已經(jīng)逐漸憑借其獨(dú)特多元的藥用特性成為，醫(yī)藥、食品、化妝品等行業(yè)的開發(fā)熱點(diǎn)，有著非常廣闊的開發(fā)及應(yīng)用前景。但與此同時(shí)，迷迭香酸的部分效應(yīng)還沒有完全解釋清楚，也需要后期的研究進(jìn)行進(jìn)一步的探索。

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Advance in pharmacological effects of Rosmarinic Acid

You Ru1, Ma Xue-Qian2, Wu Bing-Huo2, Zhou Li-ming3△

(1.Forensic Medicine 2011 Undergraduate Students, West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan University,Sichuan Chengdu 610041; 2. Preclinical medicine 2011 Undergraduate Students, West China School of Preclinical and Forensic Medicine,Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041;3. Department of Pharmacology, West China School of Preclinical and Forensic Medicine Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

尤茹，女，四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院在讀本科生，Email：babanyouru@yeah.net。

△通訊作者：周黎明，女，教授，主要從事抗腫瘤藥理學(xué)研究，Email：zhou108@163.com。

2015-5-18