黃連解毒湯化學(xué)成分及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

劉衛(wèi)霞，尤凱，孫燕

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2010級(jí)30班，遼寧沈陽(yáng) 110034；2.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)出版中心；3.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室）

黃連解毒湯化學(xué)成分及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

劉衛(wèi)霞1，尤凱2，孫燕3

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2010級(jí)30班，遼寧沈陽(yáng) 110034；2.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)出版中心；3.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室）

黃連解毒湯；化學(xué)成分；臨床應(yīng)用

黃連解毒湯是清熱解毒的經(jīng)典方劑，其首載于《肘后備急方》，但未冠名。唐朝王燾于《外臺(tái)秘要》記載并冠名為黃連解毒湯，本方由黃連、黃芩、黃柏、梔子四味中藥按3∶2∶2∶3的比例配伍組成。主要化學(xué)成分包括生物堿類、黃酮類、環(huán)烯醚萜類、脂肪酸類、揮發(fā)油類、二萜、三萜類等，其廣泛應(yīng)用于臨床。本文主要對(duì)其化學(xué)成分及臨床應(yīng)用做一綜述。

1 化學(xué)成分研究

近年來(lái)由于天然藥物化學(xué)成分的研究方法和新技術(shù)的迅速發(fā)展，化學(xué)成分的研究成為方劑配伍規(guī)律、藥效與藥理作用機(jī)制研究的基礎(chǔ)。現(xiàn)在對(duì)于黃連解毒湯化學(xué)成分的研究主要表現(xiàn)在化學(xué)成分的定性和定量?jī)煞矫娴难芯俊?/p>

1.1 化學(xué)成分的定性研究 為了解黃連解毒湯的藥理作用及臨床應(yīng)用，不少學(xué)者對(duì)其化學(xué)成分進(jìn)行了定性研究，并鑒定其結(jié)構(gòu)。黃連解毒湯主要含有生物堿、黃酮、環(huán)烯醚萜類3大類成分。馬兆堂等［1］從黃連解毒湯的醋酸乙酯可溶性部分得到35個(gè)化合物，20個(gè)化合物被分別鑒定為β-谷甾醇、千層紙素A、漢黃芩素、熊果酸、黃芩新素I、韌黃芩素I、黃芩新素Ⅱ、檸檬苦素、5，2′-二羥基-6，7，8，3′-四甲氧基黃酮、白楊素、黃芩苷元、韌黃芩素Ⅱ、5，7，2′-三羥基-6，8-二甲氧基黃酮、石虎檸檬素A、6，2′-二羥基-5，7，8，6′-四甲氧基黃酮、粘毛黃芩素Ⅲ、5，7，4′-三羥基-8-甲氧基黃酮、5，7，2′6′-四羥基黃酮、漢黃芩素-7-O-β-D葡萄糖醛酸甲酯苷和胡蘿卜苷。其根據(jù)已報(bào)道4味中藥化學(xué)成分的研究結(jié)果判斷所有黃酮類化合物來(lái)源于黃芩；化合物檸檬苦素，石虎檸檬素A來(lái)源于黃柏；石虎檸檬素A在黃柏中首次發(fā)現(xiàn)。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的探索，馬兆堂等［2］采用各種柱色譜方法進(jìn)行分離、純化，核磁共振和質(zhì)譜分析等方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，結(jié)果從黃連解毒湯正丁醇可溶性部分得到10個(gè)化合物，來(lái)源于黃柏和黃連的小檗堿、巴馬汀和藥根堿；來(lái)源于黃連的表小檗堿、非洲防己堿和格陵蘭黃連堿；來(lái)源于梔子的京尼平苷和京尼平-1-O-β-D-龍膽雙糖苷及漢黃芩苷和3，5-二乙酰胺吡啶。其從黃連解毒湯的醋酸乙酯可溶性部分得到1個(gè)新的黃酮苷，命名為漢黃芩素-5-O-β-D-葡萄糖醛酸苷甲酯。除了馬兆堂等運(yùn)用的化學(xué)分離鑒定外，孫健等［3］使用高效液相色譜-紫外光譜/質(zhì)譜聯(lián)用整體定性方法，梯度洗脫黃連解毒湯樣品及組方各藥單煎樣品，歸屬色譜峰來(lái)源，并對(duì)主要色譜峰進(jìn)行定性、定量分析。結(jié)果在60 min內(nèi)展開(kāi)3大類主要成分，并得出在黃連解毒湯中有21個(gè)色譜峰歸屬藥材，找到區(qū)分黃連、黃柏關(guān)鍵色譜峰。通過(guò)高效液相色譜-紫外光譜/質(zhì)譜11個(gè)主要色譜峰進(jìn)行了指認(rèn)即梔子苷、小檗堿、巴馬汀、藥根堿、黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素、千層紙苷、黃連堿、黃柏內(nèi)酯，并用高效液相色譜-紫外光譜對(duì)8種有對(duì)照品的成分進(jìn)行含量評(píng)價(jià)，其含量差別不大。

1.2 化學(xué)成分的定量研究 在黃連解毒湯的化學(xué)成分的定性研究的基礎(chǔ)上，為了更好地證明其所發(fā)揮的藥理作用，對(duì)其含量也有進(jìn)一步的研究。鄧遠(yuǎn)雄等［4］采用高效液相色譜程序可變波長(zhǎng)，通過(guò)調(diào)整pH，采用線性梯度洗脫，在58 min內(nèi)將分屬兩類化合物的5種成分成功分離，峰形良好，黃連解毒湯中其他成分不干擾5種成分的分離測(cè)定，解決了因梔子苷和黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素和漢黃芩素的最大吸收波長(zhǎng)不同，而不能選擇單一波長(zhǎng)對(duì)這兩類化合物進(jìn)行紫外檢測(cè)，其應(yīng)用程序變換波長(zhǎng)的方法，使這兩類化合物能夠同時(shí)檢測(cè)，而且由于對(duì)這兩類化合物分別在其最大吸收波長(zhǎng)處進(jìn)行檢測(cè)，使得其靈敏度大大提高，這一方法能同時(shí)分離測(cè)定黃連解毒湯的環(huán)烯醚萜類成分梔子苷和黃酮類成分黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素和漢黃芩素，方法簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確，可用于黃連解毒湯的質(zhì)量控制。除此之外，汪濤［5］采用高效液相色譜法，通過(guò)同一色譜條件來(lái)測(cè)定黃連解毒湯中的黃芩苷、鹽酸小檗堿、梔子苷的含量，并選擇254 nm作為檢測(cè)波長(zhǎng)，證明其對(duì)3種成分均有較好的靈敏度。黃春燕等［6］采用二元高壓梯度法，在同一個(gè)色譜條件下，采用梯度洗脫的方法較好地分離并測(cè)定了黃連解毒湯中梔子苷、黃芩苷、鹽酸巴馬汀、鹽酸小檗堿、漢黃芩苷、黃芩素和漢黃芩素7種活性成分的含量，并確定在紫外線波長(zhǎng)為254 nm波長(zhǎng)檢測(cè)時(shí)，各成分的檢測(cè)靈敏度最佳，各峰均能完全分離，并進(jìn)一步說(shuō)明高壓梯度法較適用于黃連解毒湯等成分較為復(fù)雜的中藥復(fù)方的成分分析。同時(shí)彭娟等［7］應(yīng)用高效液相色譜法-二極管陣列檢測(cè)器，C18色譜柱系統(tǒng)，采用梯度洗脫方法，建立了含有18個(gè)色譜峰高效液相色譜圖，測(cè)得了7種指標(biāo)成分的含量，并確定了梔子苷的最大吸收波長(zhǎng)為275 nm，其余的化合物的最大吸收波長(zhǎng)為254 nm，該法可用于黃連解毒湯提取液的質(zhì)量控制。蔡朝紅等［8］采用紫外雙波長(zhǎng)分光光度法，分別以289 nm和353 nm作為測(cè)定波長(zhǎng)和參比波長(zhǎng)，通過(guò)找到陰性對(duì)照液的兩個(gè)等吸收點(diǎn)，從而消除陰性對(duì)照液對(duì)測(cè)定成分的干擾，該黃連解毒湯中黃芩苷的含量測(cè)量方法簡(jiǎn)便、迅速，結(jié)果穩(wěn)定、可靠，易于推廣，其更適用于工藝篩選、組方篩選過(guò)程或醫(yī)院制劑的質(zhì)量控制。李俊行等［9］研究選取黃連解毒湯中含量較高的4種代表性成分為綜合指標(biāo)，建立同時(shí)測(cè)定方中梔子苷、鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀和黃芩苷含量的反相高效液相色譜方法，用以全面控制黃連解毒湯的內(nèi)在質(zhì)量，并進(jìn)一步研究配伍對(duì)黃連解毒湯中4種成分含量的影響，分析各藥味之間的相互作用，為該方配伍規(guī)律的研究提供一定參考。近年來(lái)對(duì)黃連解毒湯中含有的化學(xué)成分及含量研究較多，但對(duì)黃連解毒湯進(jìn)入人體并起作用的成分的研究卻很少，孫健等［10］采用高效液相色譜梯度洗脫對(duì)比分析黃連解毒湯及其含藥血清化學(xué)成分的異同，并用MTT方法比較黃連解毒湯及其含藥血清對(duì)人肝癌Be1-7402、人小細(xì)胞肺癌NCI-H446 2種瘤株的抑制作用，發(fā)現(xiàn)10個(gè)來(lái)源于復(fù)方的原型成分，幾個(gè)代謝產(chǎn)物，同時(shí)一些原方劑中的主要成分并未在血清中出現(xiàn)，黃連解毒湯對(duì)人肝Be1-7402相對(duì)更敏感，含藥血清對(duì)2種瘤株的抑制程度非常相似，從而認(rèn)為黃連解毒湯及其含藥血清對(duì)2種瘤株抑制程度變化可能是黃連解毒湯中各主要成分吸收入血后含量變化的原因。黃連解毒湯入血成分的深入的研究，將有助于闡明黃連解毒湯的有效成分及作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

2 臨床應(yīng)用

2.1 心腦血管疾病 朱娜等［11］觀察黃連解毒湯對(duì)冠心病心絞痛患者C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α的影響，選取已確診冠心病患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療；治療組加用經(jīng)典方劑黃連解毒湯，結(jié)果治療后2組C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α水平均下降，治療組優(yōu)于對(duì)照組，證明黃連解毒湯可以通過(guò)降低C反應(yīng)蛋白與腫瘤壞死因子-α水平抑制炎癥反應(yīng)以改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，進(jìn)而減輕冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，改善心肌缺血缺氧，緩解冠心病心絞痛患者癥狀。對(duì)于心絞痛的研究，裴強(qiáng)等［12］也進(jìn)行了研究證明桂枝茯苓湯合黃連解毒湯治療不穩(wěn)定型心絞痛有確切的療效。簡(jiǎn)艷紅等［13］將114例腦出血后心電圖改變的患者用黃連解毒湯加味，配合西醫(yī)常規(guī)治療，療程為1周，觀察心電圖改變情況，并分析影響療效的相關(guān)因素，結(jié)果顯示心電圖改善率與患者有無(wú)心臟病史、腦出血量有關(guān)，得出黃連解毒湯對(duì)腦出血后患者心電圖改變有一定的改善作用，但其療效受到多種因素的影響。青發(fā)基等［14］將腦出血患者分為2組，分別采用西醫(yī)綜合療法和西醫(yī)綜合療法基礎(chǔ)上加用加味黃連解毒湯，結(jié)果2組療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)2組治療后神經(jīng)功能缺損評(píng)分值均有所下降，均以治療組為優(yōu)，得出加味黃連解毒湯對(duì)治療腦出血的患者有效。除此之外，何武等［15］用西醫(yī)綜合法的基礎(chǔ)上加黃連解毒湯治療腦梗死患者，通過(guò)觀察對(duì)半胱氨酸的影響，得出黃連解毒湯能減輕腦梗死患者的炎癥反應(yīng)，從而減輕了炎癥介質(zhì)引發(fā)的免疫應(yīng)答對(duì)腦組織的損害，降低神經(jīng)功能缺損。2.2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 魏緒華等［16］將160例患者隨機(jī)分為黃連解毒湯合并氯氮平組和單用氯氮平組，治療前后分別用簡(jiǎn)明精神病量表激越分減分率評(píng)定療效，以副反應(yīng)量表評(píng)估不良反應(yīng)，2組均有效且研究組優(yōu)于對(duì)照組，研究組較對(duì)照組不良反應(yīng)較少，證明黃連解毒湯加味對(duì)精神分裂癥有一定的治療作用，中西醫(yī)結(jié)合治療精神分裂癥優(yōu)于單純西藥，并且毒副作用較小。陳國(guó)華等［17］測(cè)定口服黃連解毒湯3個(gè)月后的老年性癡呆（心肝火旺型）患者的智力和生活能力，結(jié)果顯示黃連解毒湯能使紅細(xì)胞超氧化物歧化酶提高和血漿脂質(zhì)過(guò)氧化物活性血漿含量下降，提高患者的智力和日常生活的能力，老年癡呆（心肝火旺型）患者火熱毒內(nèi)盛，與其瀉火解毒的基本方有直接的關(guān)系。邵衛(wèi)等［18］采用口服中藥黃連解毒湯聯(lián)合石杉?jí)A甲治療老年癡呆，分別對(duì)其1、2、3月認(rèn)知功能和日常生活能力的改善程度進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果治療后認(rèn)知功能和日常生活能力均有改善，得出黃連解毒湯聯(lián)合石杉?jí)A甲片治療老年性癡呆安全有效，對(duì)患者的認(rèn)知功能、日常生活活動(dòng)能力均有改善。

2.3 消化系統(tǒng)疾病 劉開(kāi)榮［19］對(duì)100例反流性食管炎患者，均水煎內(nèi)服黃連解毒湯加味。結(jié)果服2個(gè)療程痊愈18例，服4個(gè)療程痊愈62例，總共治愈80例。服3個(gè)療程好轉(zhuǎn)11例，服4個(gè)療程好轉(zhuǎn)9例，共好轉(zhuǎn)20例，總治愈率為80%，好轉(zhuǎn)率為20%。結(jié)果表明黃連解毒湯加味治療反流性食管炎有較好的療效值得進(jìn)一步研究。王東萍［20］選擇口腔黏膜潰瘍49例口服黃連解毒湯，1個(gè)月為1療程，結(jié)果49例中治愈38例，好轉(zhuǎn)7例，無(wú)效4例，結(jié)論黃連解毒湯加減用藥可有效治療口腔黏膜潰瘍。鄒新榮等［21］觀察治療58例復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的患者，采用黃連解毒湯加味，以1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療2～3個(gè)療程，臨床觀察表明，黃連解毒湯治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍療效滿意。李海光等［22］對(duì)2007年至2008年收治的200例慢性結(jié)腸炎患者進(jìn)行回顧性分析，其所有患者都采用黃連解毒湯配合灌腸治療，結(jié)果痊愈120例，好轉(zhuǎn)68例，無(wú)效12例，得出黃連解毒湯配合灌腸治療慢性結(jié)腸炎效果滿意。近年來(lái)許多學(xué)者對(duì)黃連解毒湯對(duì)慢性乙型肝炎、十二指腸潰瘍等也有研究并得到了臨床支持。

2.4 泌尿系統(tǒng)疾病 周玉蓮［23］將100例慢性腎衰竭氮質(zhì)血癥期患者隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組，各60例，對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，采用加味黃連解毒湯200 ml灌腸，保留l～2 h，2組治療時(shí)間均為4周，觀察臨床表現(xiàn)，檢測(cè)治療前后血肌酐、血尿素氮及血尿酸的水平，對(duì)照組、治療組治療后血肌酐和血尿素氮含量均顯著降低，治療組較對(duì)照組更明顯，治療組的有效率強(qiáng)于對(duì)照組的有效率。

2.5 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病 陸永明［24］從2型糖尿病患者中選取60例，隨機(jī)口服鹽酸二甲雙胍的常規(guī)治療，另一組予以黃連解毒湯隨癥加減治療，3個(gè)月后觀察患者治療前后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白的變化以及臨床治療效果，結(jié)果2組都降低并且降糖總有效率相近，證明黃連解毒湯可有效降低糖尿病患者的血糖，還具有毒副作用小的特點(diǎn)，有臨床推廣意義。旋寶泰［25］在黃連解毒湯治療肥胖30例2型糖尿病療效觀察中也闡明了黃連解毒湯對(duì)肥胖2型糖尿病有較好的降糖作用并有減肥的療效。除此之外，李占新［26］在加味黃連解毒湯治療糖尿病頸癰76例中得出黃連解毒湯對(duì)早期紅腫期糖尿病頸癰有明顯的治療作用，效果良好，優(yōu)于西醫(yī)口服消炎藥。

2.6 免疫系統(tǒng)疾病 張希洲［27］用黃連解毒湯升降散加味治療21例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，其中男16例，女5例，年齡最大62歲，最小28歲，病程15 d～6年，治療結(jié)果顯示顯效12例，好轉(zhuǎn)8例，無(wú)效1例，總有效率95.2%，從而得出了黃連解毒湯對(duì)治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有較好的效果。陳長(zhǎng)江等［28］在126例痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎患者中均用黃連解毒湯加味水煎內(nèi)服配合金黃膏外敷治療，結(jié)果治愈87例，好轉(zhuǎn)39例，從而得出黃連解毒湯加味配合金黃膏治療痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎具有良好的效果。

2.7 婦科及男科疾病 許柏泉［29］研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯對(duì)青春期功能性子宮出血、繼發(fā)性閉經(jīng)、更年期綜合征及經(jīng)前緊張征中有明顯的療效。楊秀榮［30］在自擬黃連解毒湯治療慢性盆腔炎30例中研究得出自擬黃連解毒湯治療慢性盆腔炎的療效要好于抗生素的治療。石長(zhǎng)珍［31］采用加味黃連解毒湯直腸點(diǎn)滴治療慢性前列腺炎73例，采用黃連解毒湯為主方加減應(yīng)用一次性輸液器除去針頭，接上導(dǎo)尿管，蘸潤(rùn)滑液，緩慢插入肛門點(diǎn)滴，日1次，10 d為1療程，一般輕者治療1療程重者治療3療程，痊愈53例，好轉(zhuǎn)13例，有效9例，治愈率72.6%，有效率100%，凡治愈患者1年后隨訪均未復(fù)發(fā)，療效顯著。

2.8 治療其它疾病 近年來(lái)，對(duì)黃連解毒湯的應(yīng)用幾乎擴(kuò)展到全身各個(gè)系統(tǒng)的病變，例如肺炎、慢性化膿性中耳炎［32］、外耳道濕疹、鼻出血、急性咽炎［33］、乙型肝炎、皮膚?。?4］、鵝掌風(fēng)、褥瘡、十二指腸潰瘍等，還有學(xué)者用黃連解毒湯治療透析患者的上腹部不適，口腔干燥和瘙癢也取得較好療效。

綜上所述，黃連解毒湯的應(yīng)用從循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，到全身的各個(gè)系統(tǒng)病變的廣泛應(yīng)用。本文總結(jié)黃連解毒湯的主要化學(xué)成分及對(duì)各個(gè)系統(tǒng)臨床作用。黃連解毒湯是用于陽(yáng)證、實(shí)證的漢方常用方劑，應(yīng)在患者體質(zhì)的基礎(chǔ)上擴(kuò)大黃連解毒湯的應(yīng)用范圍。

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R285.5

A

1008-2344（2015）02-0121-04 doi：10.3969/j.issn.1008-2344.2015.02.022

2014-10-12

沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院科技基金項(xiàng)目（No.20133054）；沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院大學(xué)生科研課題（No.20139009）

孫燕（1979—），女（漢），博士，講師.研究方向：中藥藥理.E-mail：inksun@163.com