中國超說明書用藥的管理現(xiàn)狀與思考

北京市豐臺區(qū)南苑醫(yī)院（100076） 韓毅音

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 （100050）徐蓓 趙志剛△

原衛(wèi)生部 （現(xiàn)稱“衛(wèi)計(jì)委”）2010年《醫(yī)院處方點(diǎn)評管理規(guī)范》（試行）把無正當(dāng)理由超說明書用藥判定為超常處方，社會醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)拒付的處方或醫(yī)囑大多緣于超說明書用藥。超說明書用藥有一定的合理性，要加強(qiáng)管理而不能禁止，由于其更新總是滯后于科學(xué)實(shí)踐和文獻(xiàn)，我國因超說明書用藥而引起的糾紛是目前醫(yī)藥界探討的熱點(diǎn)[1][2]。本文綜述了超說明書用藥的定義、現(xiàn)狀、原因及規(guī)范，并探討了規(guī)范超藥品說明書用藥的對策。

1 超說明書用藥的定義

藥品說明書是藥品生產(chǎn)企業(yè)提供，并經(jīng)國家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)后，用來指導(dǎo)患者合理使用的技術(shù)性資料及申請注冊時(shí)必備的資料，承擔(dān)著保護(hù)患者用藥安全的法律使命[3]。美國醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥師協(xié)會（ASHP）將藥品使用的適應(yīng)癥、給藥方法或劑量不在FDA批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)用法[4]。

2 超說明書用藥的管理現(xiàn)狀

2.1 國外超說明書用藥管理相對寬松 目前全球已有七個(gè)國家[3]對超藥品說明書用藥有相關(guān)立法，分別為美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。除印度外，其余六國均允許合理的超說明書用藥。美國、新西蘭、印度在法律層面明確規(guī)定是否允許超藥品說明書用藥；其余四個(gè)國家未明確禁止，且有對超藥品說明書用藥的相關(guān)管理規(guī)范。

根據(jù)《美國醫(yī)學(xué)學(xué)會會志》，美國醫(yī)院每年約有40%～60%的處方藥被用于“未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的用途”（2014-08-20第8版醫(yī)藥 中國科學(xué)報(bào)），因?yàn)槊绹鳩DA規(guī)定，“不強(qiáng)迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說明書用法”；對于上市后藥品，醫(yī)師治療方案的適應(yīng)人群可以不在藥品說明書之內(nèi)，某些情況下，醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道的藥品未注冊用法是合理的[5]。

在英國，政府有專門指導(dǎo)藥品未獲批準(zhǔn)用法的《NHS未批準(zhǔn)及超標(biāo)簽用藥指南》，該指南為那些未獲市場準(zhǔn)入及在市場批準(zhǔn)之外藥品的使用提供參照標(biāo)準(zhǔn)。歐盟立法文件里也有對超說明書用藥的指導(dǎo)原則。

日本對超說明書用藥的態(tài)度則更加寬松。厚生省要求，只要有國外實(shí)例及國外藥品說明書或相關(guān)政府機(jī)構(gòu)發(fā)布的最新藥品安全性信息作為依據(jù)，就可以超說明書用藥。

印度是禁止超說明書用藥的國家[6]，但是否應(yīng)禁止超說明書用藥，印度國內(nèi)一直存在較大爭議[7]。

2.2 國內(nèi)超說明書用藥管理各自為戰(zhàn)，政府部門尚未建立相應(yīng)的規(guī)范 我國對超說明書用藥稱呼各異，常見的如“超說明書用藥”、“超藥品說明書”、“藥品說明書之外的用法”、“未注冊用法”等十多種稱呼。

2010年3月廣東省藥學(xué)會推出的《藥品未注冊用法專家共識》，是我國首次由專業(yè)協(xié)會發(fā)布的超說明書用藥的行業(yè)規(guī)范[8]。

2012年底，北京天壇醫(yī)院出臺了《關(guān)于超藥品說明書使用藥品的管理規(guī)定（第一版）》[9]，邁開了該院規(guī)范化管理超說明書用藥的第一步；北京協(xié)和醫(yī)院張波、李大魁與廣東省藥學(xué)會鄭志華在2013年3月主編的《超藥品說明書用藥參考》中收錄了百余種臨床上常用藥品的“藥品說明書之外的用法”，這些藥品在國內(nèi)指南、診療指南、國際學(xué)會指南和Micromedex中有記載，并且在臨床中使用較為廣泛[10]。2013年7月，四川省藥學(xué)會臨床藥學(xué)專業(yè)委員會印發(fā)了《四川省藥學(xué)會超說明書用藥專家共識（討論稿）》。學(xué)會除參考了廣東省藥學(xué)會的《藥品未注冊用法專家共識》外，查找了很多國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料，其中，國內(nèi)資料都來自各家醫(yī)療機(jī)構(gòu)自己制定的規(guī)章、管理制度，如江西省兒童醫(yī)院制定的“江西省兒童醫(yī)院超說明書用藥管理規(guī)定”，烏魯木齊市第一人民醫(yī)院制定的“超說明書用藥管理規(guī)定”[7]等。北京大學(xué)衛(wèi)生法學(xué)副教授王岳表示：在有些情況下，可以超說明書使用藥物，但不可否認(rèn)，國內(nèi)很多醫(yī)生是以經(jīng)濟(jì)利益為目的而超說明書使用藥物?；谮吚猿f明書用藥現(xiàn)象，中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院孫燕教授就曾呼吁，超說明書用藥是違法的。

3 超說明書用藥的原因

3.1 藥品說明書更新滯后 藥品上市前研究的病例少，時(shí)間短，試驗(yàn)?zāi)康膯我?，使藥品安全信息和適應(yīng)癥不完整。隨著醫(yī)藥行業(yè)的迅速發(fā)展， 許多廠家為了自身利潤最大化，對藥品說明書修訂的重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，很多臨床上已經(jīng)廣為使用并被循證醫(yī)學(xué)證明有效的藥品，因?yàn)槠湔f明書沒有及時(shí)更改，讓醫(yī)師在超說明書用藥的過程中承擔(dān)法律風(fēng)險(xiǎn)[11]。2010年9月，上海市衛(wèi)生局披露“上海眼藥門事件”，即上海市第一人民醫(yī)院在將適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的藥品安維汀用于治療老年人眼科疾病“黃斑變性”中，有61人出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等癥狀一事[12], 被各大媒體炒得沸沸揚(yáng)揚(yáng)。

3.2 新藥審批滯后于臨床實(shí)踐 最初FDA批準(zhǔn)甲氨蝶呤片僅用于某些惡性腫瘤的化療，1988年第42版《Physicians Desk Reference》中，其適應(yīng)癥擴(kuò)展到治療銀屑病，1991年第45版中MTX的適應(yīng)癥又?jǐn)U展到治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[13]?，F(xiàn)在國內(nèi)甲氨蝶呤片是臨床中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常用藥之一，時(shí)隔近二十年，上海信誼藥廠2010年10月1日修訂的說明書仍沒有添加該適應(yīng)癥。

3.3 新藥臨床試驗(yàn)忽視特殊人群 由于兒童、老年人、孕婦等特殊群體常被排除在新藥臨床試驗(yàn)之外，所以超說明書用藥現(xiàn)象在他們當(dāng)中尤為常見。面對無藥可用的兒童和老人，醫(yī)生只能冒風(fēng)險(xiǎn)憑經(jīng)驗(yàn)開藥(劉旭輝，超說明書用藥合理不合法2014-09-18 中國新聞網(wǎng)-健康頻道版)。兒童用藥證據(jù)差、風(fēng)險(xiǎn)高是全球面臨的嚴(yán)峻問題[14]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院郭春彥等[15]在《大型綜合兒童醫(yī)院門診患兒超說明書用藥情況調(diào)查》一文中調(diào)查門診患兒處方107163張，用藥醫(yī)囑23909條，超說明書用藥的處方占53.0%，超說明書用藥醫(yī)囑占29.6%；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院張伶俐與中國循證醫(yī)學(xué)中心李幼平[12]于《兒科門診處方超藥品說明書用藥情況調(diào)查》一文中調(diào)查2400張?zhí)幏剑?028條用藥記錄，超說明書用藥處方占58.25%，超說明書用藥記錄占31.90%。

4 規(guī)范超說明書用藥迫在眉睫

4.1 藥品說明書設(shè)置內(nèi)容不規(guī)范 很多中成藥說明書過于簡單，如不良反應(yīng)、孕婦及哺乳期婦女、老年兒童用藥、藥物相互作用、臨床試驗(yàn)等多顯示尚不明確；多數(shù)說明書不僅沒有兒童劑量的說明，而且在一些兒童藥品中也只是說明了兩歲以上兒童服藥的注意情況，而對兩歲以下兒童沒有任何說明，或者只是簡單一句“酌情用藥”或“請遵醫(yī)囑”；同一種藥品說明書也不盡相同。

4.2 患者應(yīng)獲得必要的治療 世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會的《赫爾辛基宣言》[16]稱：當(dāng)無現(xiàn)存有效的預(yù)防、診斷和治療患者時(shí)，如果醫(yī)師覺得有挽救患者生命、重新恢復(fù)健康或者減輕痛苦的希望，那么在取得患者知情同意的情況下，醫(yī)師應(yīng)該不受限制地使用尚未經(jīng)證實(shí)的或是新的預(yù)防、診斷和治療措施[17]。這說明，超說明書用藥有利于醫(yī)學(xué)的發(fā)展和提高。

4.3 醫(yī)師、藥師的責(zé)任重大 當(dāng)前醫(yī)療事故的鑒定往往以藥品說明書為準(zhǔn)，患者依據(jù)說明書投訴，許多醫(yī)師超說明書用藥之前，如果沒有與患者或其家屬簽署知情同意書，由于當(dāng)前缺少政策支持的超說明書用藥審核管理辦法和分級處理辦法[18],那么在用藥后患者出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)或藥品不良事件就可能發(fā)生醫(yī)療糾紛；超說明書用藥處方也讓審方藥師左右為難，其難以在短時(shí)間內(nèi)從大量的處方中快捷地判斷出超說明書用藥處方，而且，即使判斷出來，也因缺乏判定依據(jù)，無法對超說明書處方進(jìn)行有效干預(yù)[19]。

5 思考與對策

針對以上情況，如何保護(hù)合法合規(guī)的超說明書用藥行為，結(jié)合我國國情及當(dāng)前國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀，建議制訂我國超說明書用藥政策時(shí)：①相關(guān)專業(yè)學(xué)術(shù)組織認(rèn)真地開展國內(nèi)醫(yī)院超說明書用藥的相關(guān)調(diào)查，分類整理超說明書用藥的主要臨床表現(xiàn)和循證證據(jù)，建立并定期更新“超說明書用藥專家共識”。②政府相關(guān)部門根據(jù)專業(yè)學(xué)術(shù)組織發(fā)布的共識，明確部分超說明書用藥的合法性和法律責(zé)任，確?；颊叩玫疆?dāng)前最佳治療的權(quán)利并能規(guī)避醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)保給予報(bào)銷，實(shí)踐解決老百姓“看病難”，“看病貴”醫(yī)改初衷。③醫(yī)療機(jī)構(gòu)參照英國和愛爾蘭經(jīng)驗(yàn)[20]，明確超說明書用藥處方權(quán)與審核權(quán)的人員范圍，制訂相關(guān)的規(guī)章制度：臨床副高以上職稱醫(yī)師申請，醫(yī)務(wù)科進(jìn)行備案并定期交醫(yī)院藥事管理委員會討論，通過后才能使用；同時(shí)加強(qiáng)藥師的專業(yè)培訓(xùn)，完善醫(yī)院HIS系統(tǒng)，具有審核超說明書用藥權(quán)限的藥師把關(guān)才能調(diào)配超說明書用藥；同時(shí)加強(qiáng)醫(yī)師的職業(yè)修養(yǎng)，抵制制藥企業(yè)的錯(cuò)誤信息和誘導(dǎo)，杜絕不合理的超藥品說明書使用。④食藥監(jiān)部門應(yīng)制定可操作性的上市藥臨床評價(jià)指南和規(guī)范，定期收集上市藥品有效性、安全性證據(jù)，采取措施提高藥品說明書和新藥審批質(zhì)量，對積極參與解決超藥品說明書的制藥企業(yè)給予政策上的支持[17]，有效銜接藥品上市后安全評價(jià)與再注冊，ADR中心增加“超說明書用藥”不良反應(yīng)監(jiān)測，通過立法明確制藥企業(yè)對于說明書標(biāo)注的適應(yīng)癥增減的法律責(zé)任，完善修訂藥品說明書的相關(guān)法律法規(guī)。