雙環(huán)醇治療慢性肝病的研究進(jìn)展

河北省邯鄲市傳染病醫(yī)院（056000）王英強(qiáng) 王佳佳

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)每12位人中就有一位肝病患者。其中病毒性肝炎為家喻戶曉的法定傳染病，另外脂肪肝、酒精肝、藥物肝發(fā)病率亦逐年上升。目前慢性肝病已給幾億家庭造成了巨大的心理壓力及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，社會(huì)醫(yī)療成本也不斷高漲[1]?；A(chǔ)保肝藥物有很多種，包括甘草甜素、水飛薊素、肝細(xì)胞膜保護(hù)劑等。雙環(huán)醇是一類治療肝損傷的新藥，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院研制。化學(xué)名稱為6-甲氧羰基-6′-羥甲基-2，3，2′3′-雙亞甲二氧基-4，4′-二甲氧基聯(lián)苯[2]。已在14個(gè)國(guó)家獲得專利[3]。研究證實(shí)：雙環(huán)醇可抑制鴨病毒性肝炎模型上肝炎病毒的復(fù)制，在大鼠四氯化碳模型中發(fā)揮抗纖維化作用，對(duì)四環(huán)素誘發(fā)小鼠急性脂肪肝、小鼠慢性酒精性肝損傷及化學(xué)性肝損傷有明顯保護(hù)作用[4][5][6]?，F(xiàn)就雙環(huán)醇在治療慢性肝病方面的研究作一總結(jié)。

1 雙環(huán)醇治療慢性病毒性肝炎的研究

病毒性肝炎，特別是極容易慢性化的乙型及丙型肝炎，是當(dāng)今世界的治療難題，主要因?yàn)楦窝撞《究梢郧度肴梭w肝細(xì)胞的DNA、RNA等生物遺傳物質(zhì)中，給治療帶來極大困難。目前治療慢性病毒性肝炎的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV、HCV，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間?；A(chǔ)治療措施是抑制病毒復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及避免反復(fù)損傷，延緩并發(fā)癥的發(fā)生。目前研究證實(shí)：雙環(huán)醇對(duì)乙型、丙型肝炎患者有明顯降酶作用[2]。但對(duì)于是否可以抑制乙型肝炎及丙型肝炎病毒的復(fù)制，尚缺少明確的結(jié)論。

1.1 雙環(huán)醇具有降低轉(zhuǎn)氨酶的療效 當(dāng)肝臟發(fā)生炎癥、壞死及中毒等損傷時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶就會(huì)由肝細(xì)胞線粒體內(nèi)被釋放入血，所以血中轉(zhuǎn)氨酶水平是反映肝臟損傷的一個(gè)較敏感的指標(biāo)。控制肝細(xì)胞的死亡，修復(fù)已損傷肝細(xì)胞為治療慢性病毒性肝炎的主要目的之一。研究證實(shí)：雙環(huán)醇具有清除實(shí)驗(yàn)動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的氧自由基，保護(hù)肝細(xì)胞膜和線粒體，減輕肝臟的炎性損傷，防止肝纖維化的作用，還可以增強(qiáng)肝臟蛋白質(zhì)的合成作用，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。

Ⅲ期及Ⅳ臨床試驗(yàn)均表明：雙環(huán)醇可以明顯改善慢性病毒性肝炎患者臨床癥狀、降低血清轉(zhuǎn)氨酶、且較少出現(xiàn)酶反彈現(xiàn)象，作用穩(wěn)定。Ⅳ臨床試驗(yàn)納入2200例慢性病毒性肝炎患者，評(píng)價(jià)雙環(huán)醇的安全性及療效。納入患者每日口服雙環(huán)醇75mg，觀察連續(xù)用藥24周及停藥12周后療效及安全性。結(jié)果證實(shí)：在治療12周時(shí)50%病人實(shí)現(xiàn)ALT復(fù)常，24周時(shí)60%病人復(fù)常，在70%復(fù)常病人中，結(jié)束12周后扔保持ALT穩(wěn)定，無反彈。12歲以上病人口服雙環(huán)醇安全有效，且青少年病人各階段降酶療效均優(yōu)于成年人[7]。

Wen Xie ，Guangfeng Shi研究雙環(huán)醇聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎療效。選取病例數(shù)250人，對(duì)照組單用阿德福韋酯，實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用阿德福韋酯聯(lián)合雙環(huán)醇，共應(yīng)用48周，評(píng)價(jià)療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組顯著提高了慢性乙型病毒性肝炎患者ALT、AST復(fù)常率，高于對(duì)照組20%。組織學(xué)方面，實(shí)驗(yàn)組可以明顯降低肝臟炎癥積分及纖維化積分，且不影響阿德福韋酯抗病毒療效[8]。

姚光弼，計(jì)焱焱等將39例丙型病毒性肝炎患者分為2組，雙環(huán)醇組與安慰劑結(jié)合雙環(huán)醇組。前者口服雙環(huán)醇，后者前12周口服安慰劑，后12周口服雙環(huán)醇，比較兩者療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：雙環(huán)醇組在服藥2周時(shí)即出現(xiàn)ALT顯著下降，12周時(shí)，ALT與治療前比較分別為120.4 U/L±42.7U/L和57.2 U/L±31.9U/L（P ＜0.01）。安慰劑組12周與治療前比較無差異。兩組患者均口服雙環(huán)醇24周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，停藥后轉(zhuǎn)氨酶降至正常的占64.1%，小于正常值高限1.5倍的占2.6%，大于正常高限1.5的占33.3%。停藥12周后轉(zhuǎn)氨酶仍正常者占41%，說明雙環(huán)醇可以明顯降低ALT水平，且療效持久，不易反彈。39例患者治療結(jié)束時(shí)僅有5例患者HCV-RNA轉(zhuǎn)陰，停藥3個(gè)月后其中3例再次陽(yáng)轉(zhuǎn)。目前尚未發(fā)現(xiàn)雙環(huán)醇對(duì)HCV-RNA有明顯療效[9]。

1.2 不同劑量雙環(huán)醇降酶方面的影響 雙環(huán)醇目前成人常用劑量為每次口服25mg，日三次，且要求最少口服6個(gè)月。但對(duì)于慢性病毒性肝炎患者，肝臟長(zhǎng)期處于炎癥狀態(tài)，肝細(xì)胞不斷破壞、重建，肝臟微細(xì)結(jié)構(gòu)的改變，有利于假小葉生成，因此快速抑制病毒，減輕肝臟炎癥狀態(tài)，是目前病毒性肝炎治療的總綱。對(duì)此，鄭瑞丹，楊錚等將62例慢性乙肝患者平均分為2組，1組口服150mg/日劑量雙環(huán)醇，一組口服75mg/日雙環(huán)醇，比較兩組療效與副作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩組血清轉(zhuǎn)氨酶均下降，且前者更明顯，不良反應(yīng)方面兩組無差別。因此他們建議對(duì)于慢性乙肝患者因個(gè)體化治療，必要時(shí)可以采用推薦劑量上限口服，并按規(guī)定療程（6個(gè)月）口服，再逐漸減量[10]。

1.3 雙環(huán)醇在改善病毒學(xué)方面的研究 目前乙型病毒性肝炎國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)抗病毒方案是干擾素及核苷酸類似物，丙型病毒性肝炎為干擾素聯(lián)合利巴韋林片。但無論哪種肝炎都離不開抗炎保肝藥物，那么抗炎保肝藥物對(duì)病毒是否有抑制作用呢？研究證實(shí)：對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶較高的患者，雙環(huán)醇在E抗原的轉(zhuǎn)陰方面有輔助療效，轉(zhuǎn)氨酶較低者無療效。在S抗原改變，HBV-DNA改變方面無明顯療效[11]。

Ⅳ臨床試驗(yàn)納入的2200例慢性病毒性肝炎患者口服雙環(huán)醇，在改善病毒學(xué)方面，發(fā)現(xiàn)治療前E抗原陽(yáng)性且ALT>5*ULN者，與ALT＜5*ULN者比較，E抗原陰轉(zhuǎn)率前者明顯高于后者，差異有顯著意義（P ＜0.01），但不能排除免疫清除期免疫應(yīng)答的影響[7]。

姚光弼，計(jì)焱焱在比較雙環(huán)醇與聯(lián)苯雙酯中發(fā)現(xiàn)：對(duì)于治療前ALT水平高于200U/L者，停藥12周后，雙環(huán)醇組E抗原陰轉(zhuǎn)率高于聯(lián)苯雙酯組（P值0.15），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但整個(gè)臨床試驗(yàn)中，抗病毒方面（S抗原改變，HBV-DNA改變，E抗原轉(zhuǎn)陰方面），雙環(huán)醇組與安慰劑組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。

1.4 雙環(huán)醇免疫調(diào)節(jié)作用 目前研究已經(jīng)證實(shí)：HBV并不引起明顯的肝細(xì)胞損傷，肝細(xì)胞的損傷主要由于免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的病理?yè)p傷，即機(jī)體免疫系統(tǒng)在清除HBV時(shí)產(chǎn)生的免疫損傷對(duì)肝細(xì)胞造成損害[1]。

其中TH1/TH2細(xì)胞失衡在乙型肝炎慢性化中起重要作用。THI細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，參與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，有利于病毒的清除。TH2細(xì)胞調(diào)節(jié)體液免疫，與乙型病毒性肝炎慢性化有關(guān)。慢性乙型病毒性肝炎患者體內(nèi)TH2應(yīng)答占優(yōu)勢(shì)。經(jīng)抗病毒治療有效的患者體內(nèi)可以觀察到THI細(xì)胞功能的恢復(fù)及THI/TH2平衡的改善。TH1細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-2、IFN-γ、TNF-β等，TH2細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-4、IL-5、 IL-6、 IL-10、 IL-13等[12]。施斌斌采用測(cè)定IFN-γ、IL-4水平的方法了解雙環(huán)醇是否對(duì)乙肝患者免疫應(yīng)答有影響。結(jié)果證實(shí)：經(jīng)雙環(huán)醇治療后，IL4顯著降低，IFN顯著上升。提示雙環(huán)醇可以增強(qiáng)THI類細(xì)胞因子功能，抑制TH2類細(xì)胞因子功能，從而發(fā)揮抗病毒作用[13]。

2 雙環(huán)醇治療慢性肝纖維化的研究

肝纖維化是指肝臟內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，是慢性肝病發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)病理過程。如果此時(shí)病因得以消除并經(jīng)適當(dāng)治療，纖維化可以逐漸吸收，是可逆性疾病，但如果伴有肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，則稱為肝硬化，無法逆轉(zhuǎn)。目前臨床上常用的抗纖維化藥物有干擾素，水飛薊素等。研究證實(shí)：雙環(huán)醇具有良好的抗纖維化作用。

2.1 雙環(huán)醇具有抗纖維化療效 易建華選用20例慢性乙肝患者，僅僅口服雙環(huán)醇，不應(yīng)用任何抗病毒藥物，觀察24周（150mg/天），分別于治療前后行肝穿送檢病理學(xué)檢查，評(píng)估治療前后肝臟炎癥及纖維化程度，及雙環(huán)醇對(duì)肝臟的影響。發(fā)現(xiàn)雙環(huán)醇可以明顯降低ALT及GGT水平，且對(duì)肝纖維化有不同程度的改善[14]。

李燁應(yīng)用四氯化碳制造大鼠肝纖維化模型，隨后將其分為正常對(duì)照組、模型組、雙環(huán)醇組。發(fā)現(xiàn)雙環(huán)醇組可以顯著抑制大鼠大肝纖維化程度，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。

2.2 雙環(huán)醇抗纖維化機(jī)制 肝臟脂質(zhì)過氧化損傷是肝纖維化發(fā)生的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，當(dāng)各種病毒及炎癥因子刺激肝臟引起肝臟線粒體損傷后，會(huì)導(dǎo)致線粒體釋放谷胱甘肽減少，而后者是抗氧化防御系統(tǒng)的主要成分。研究發(fā)現(xiàn)雙環(huán)醇可以對(duì)抗過氧化，減少線粒體損傷，增強(qiáng)線粒體膜的流動(dòng)性發(fā)揮抗纖維化作用[15]。

肝臟內(nèi)的kupffer細(xì)胞和浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞可以分泌TNFa，后者在介導(dǎo)肝臟炎癥、促進(jìn)纖維母細(xì)胞合成及膠原蛋白沉積中發(fā)揮重要作用。TGFb1可以調(diào)控肝細(xì)胞外基質(zhì)的合成及降解。研究證實(shí)：雙環(huán)醇可以降低慢性乙肝患者體內(nèi)的TNFa及TGFb1，從而發(fā)揮抗纖維化作用[15]。

各種刺激因子如：病毒、炎癥因子、氧自由基等都可以上調(diào)肝細(xì)胞核核因子kb，增強(qiáng)其結(jié)合活性，從而啟動(dòng)炎癥及纖維化過程。研究證實(shí)雙環(huán)醇可以降低肝細(xì)胞核核因子kb的結(jié)合活性，從而發(fā)揮抗纖維化作用[15]。

3 雙環(huán)醇治療非酒精性脂肪性肝病的研究

非酒精性脂肪性肝病是指除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性大泡性脂肪變?yōu)椴±硖卣鞯呐R床綜合征，包括單純性脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎及其相應(yīng)肝硬化及肝細(xì)胞癌。胰島素抵抗及遺傳易感性與其發(fā)病密切相關(guān)。在控制體重及改善生活方式等基礎(chǔ)治療前提下，保肝抗炎藥物是不可缺少的一種輔助治療方案，特別是脂肪性肝炎及合并肝硬化的患者。

目前多烯磷脂酰膽堿為治療非酒精性脂肪肝的推薦用藥。蘇紅領(lǐng)、朱玉俠通過臨床試驗(yàn)對(duì)比雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪肝療效。選取診斷明確非酒精性脂肪肝病人80人，均采取以減輕體重為基礎(chǔ)的治療，對(duì)照組口服多烯磷脂酰膽堿456mg/次，日三次，實(shí)驗(yàn)組口服雙環(huán)醇50mg/次，日三次。24周后評(píng)價(jià)人體學(xué)指標(biāo)、生化學(xué)指標(biāo)及組織學(xué)指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組均可以明顯改善肝臟的脂肪性變及炎癥積分，其中ALT降低方面，實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。

眾所周知，非酒精性脂肪肝常常合并2型糖尿病，兩者均為代謝綜合征的重要組分。研究證實(shí)伴有脂肪肝的Ⅱ型糖尿病患者，心血管并發(fā)癥及相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，肝病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加。控制體重及降糖治療為基礎(chǔ)治療措施，但體重控制10%以上才可以改善肝臟炎癥情況，單純的體育鍛煉無法使肝臟生化學(xué)指標(biāo)改善。因此除了積極控制血糖外，應(yīng)采取有效措施減輕肝臟炎癥，預(yù)防肝病進(jìn)展。韓英、施軍平等應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合雙環(huán)醇治療后發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)合可以明顯降低患者體重指數(shù)、肝臟生化學(xué)指標(biāo)，改善肝臟的炎癥及脂肪性病變。證實(shí)二甲雙胍聯(lián)合雙環(huán)醇治療合并糖尿病的非酒精性脂肪肝患者，療效確切，安全有效[17]。

唐韜、李燕應(yīng)用四環(huán)素制作小鼠急性脂肪肝模型，再給予雙環(huán)醇干預(yù)，測(cè)定小鼠肝臟內(nèi)TG、CHO、GSH含量，血清脂質(zhì)和轉(zhuǎn)氨酶水平，研究雙環(huán)醇對(duì)脂肪肝的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：雙環(huán)醇可以顯著降低肝內(nèi)TG、CHO的堆積，升高GSH含量，降低血清內(nèi)脂質(zhì)及轉(zhuǎn)氨酶水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且他們研究發(fā)現(xiàn)雙環(huán)醇治療脂肪肝的機(jī)制可能為：促進(jìn)肝內(nèi)脂質(zhì)的氧化代謝，提高肝內(nèi)VLDL的分泌速率，改善繼發(fā)性脂肪變導(dǎo)致的氧化應(yīng)激發(fā)反應(yīng)[18]。

目前研究證實(shí)，雙環(huán)醇治療非酒精性脂肪肝機(jī)制可能為：雙環(huán)醇可以誘導(dǎo)谷胱甘肽和谷胱甘肽還原酶等表達(dá)，降低體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制肝臟脂肪沉積。另外雙環(huán)醇可以改善胰島素抵抗，增加線粒體抗氧化能力從而減輕肝細(xì)胞脂肪堆積及進(jìn)一步損傷[24]。

4 雙環(huán)醇治療酒精性肝病的研究

由于過量飲酒導(dǎo)致的一系列肝臟損傷統(tǒng)稱為酒精性肝病，包括酒精性脂肪肝，酒精性肝炎，酒精性肝硬化以及肝細(xì)胞癌。戒酒是治療酒精性肝病的根本措施，保肝抗炎抗纖維化藥物主要防治酒精性肝炎及肝硬化，伴有酒精性肝硬化的患者病死率比許多常見癌癥還要高。目前尚缺乏治療酒精性肝病的特效藥物。甘草酸制劑、水飛薊素及多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物可以通過抗炎、抗氧化、保護(hù)生物膜等作用發(fā)揮保肝作用，可以改善不同階段的酒精性肝損傷患者的生化學(xué)指標(biāo)。目前這些保肝藥物推薦使用于伴有生化學(xué)指標(biāo)異常的酒精性肝損傷及不能長(zhǎng)期戒酒的肝病患者的輔助治療，意義在于改善肝組織病理學(xué)及延緩肝纖維化進(jìn)展，由于肝組織病理學(xué)改變常常滯后于生化學(xué)指標(biāo)改善，因此推薦此種保肝藥物持續(xù)口服半年至一年左右或轉(zhuǎn)氨酶將至正常后維持一段時(shí)間再停藥。

莫成林、李燁連續(xù)給小鼠灌注酒精制作慢性酒精性肝損傷模型，后采用雙環(huán)醇干預(yù)，比較治療前與治療后療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：雙環(huán)醇可以明顯減輕酒精引起的肝損傷，降低ALT水平及改善肝臟內(nèi)脂肪變及細(xì)胞腫脹等病理情況。其機(jī)制可能為抑制肝內(nèi)脂肪堆積，誘導(dǎo)GSH、GST、GR，提高機(jī)體抗氧化能力，調(diào)控參與酒精代謝的藥物代謝酶，促進(jìn)毒性產(chǎn)物的清除[19]。

馬安林、郭新珍將115例酒精性肝病患者分成2組，對(duì)照組應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿（456 mg/次，3次/日），實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用雙環(huán)醇（片50 mg/次，3次/日），觀察36周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組均可以有效降低酒精性肝病患者酶學(xué)指標(biāo)，其中雙環(huán)醇更明顯，且雙環(huán)醇可以改善肝內(nèi)脂肪沉積，減輕肝臟炎癥及纖維化[20]。

5 雙環(huán)醇治療藥物性肝損傷的研究

藥物性肝損傷通常發(fā)生于用藥后5～90天，抗生素、抗癌藥物及一些中草藥是常見可以引起肝損傷的藥物，嚴(yán)重者甚至引起肝功能衰竭。雖然多數(shù)藥物性肝損傷有自限性，但若不及時(shí)診斷及治療，病死率可達(dá)90%。藥物性肝損傷分為急性損傷及慢性損傷，急性損傷可劃分為肝細(xì)胞型、淤膽型、混合型，肝細(xì)胞型藥物性肝損傷超過3個(gè)月未愈，淤膽型和混合型超過6個(gè)月未愈則發(fā)展為慢性藥物性肝損傷，慢性藥物性肝損傷常合并自身免疫性肝炎，治療起來更加棘手。目前治療藥物性肝損傷的藥物為穩(wěn)定肝細(xì)胞、細(xì)胞器膜，減輕肝臟細(xì)胞炎癥及壞死的藥物，如：多烯磷脂酰膽堿，甘草酸苷類，熊去氧膽酸等。那么雙環(huán)醇是否可以用來治療藥物性肝損傷呢？

陳燕琴、高同軍納入129例結(jié)核藥導(dǎo)致肝損傷患者，分成2組，分別給予雙環(huán)醇及甘草酸二銨膠囊2周，比較兩組治療藥物性肝損傷差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：雙環(huán)醇組在降低ALT方面明顯優(yōu)于甘草酸二銨組，且總顯效率及有效率均高于甘草酸二銨組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。

涂贅、萬以葉收集153例非小細(xì)胞肺癌化療后肝損傷患者，分別口服甘草酸二銨腸溶膠囊劑及雙環(huán)醇持續(xù)完成2周期化療。發(fā)現(xiàn)兩者均可以有效改善肝損傷，雙環(huán)醇作用更強(qiáng)，且待肝功能正常后繼續(xù)服用，可以預(yù)防肝損傷，保證下一周期化療如期進(jìn)行[22]。

楊棟林應(yīng)用雙環(huán)醇及腺苷蛋氨酸預(yù)防惡性血液病化療所致肝損傷，從化療第1天即開始口服，共維持3周。發(fā)現(xiàn)雙環(huán)醇預(yù)防肝損傷成功率89.3%，腺苷蛋氨酸75.3%。且雙環(huán)醇應(yīng)用期間未出現(xiàn)1例因不良反應(yīng)而停藥事件。證實(shí)雙環(huán)醇預(yù)防化療藥物引起肝損傷安全有效[23]。

綜上所述，雙環(huán)醇在治療慢性肝病方面發(fā)揮著不可忽視的作用，不僅具有非常有效的降酶效應(yīng)，還可以從不同方面發(fā)揮抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)代謝等作用保護(hù)肝臟，延緩肝臟疾病進(jìn)展，給臨床醫(yī)生帶來治療肝病的信心，給患者帶來福音。