核苷（酸）類(lèi)似物在HBV相關(guān)肝細(xì)胞肝癌防治中的作用

丁明權(quán)

肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，我國(guó)更是HCC發(fā)病的重災(zāi)區(qū)，發(fā)病率列實(shí)體瘤的第3位，在腫瘤相關(guān)死亡原因中已上升至第2位。81%的HCC患者確診時(shí)已為中晚期，5年生存率僅20%，是預(yù)后最差的腫瘤之一。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者是我國(guó)HCC發(fā)生的高危人群，80%以上的HCC患者伴有慢性乙型肝炎，90%以上的HCC患者伴有肝硬化［1］。抗病毒治療是目前慢性HBV感染的基本治療策略。我國(guó)近年發(fā)布的 《慢性乙型肝炎防治指南》（2010版）和《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》（2011版）都強(qiáng)調(diào)了HBV相關(guān)肝細(xì)胞肝癌患者抗病毒治療的重要性，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組也發(fā)布了《HBV／HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療的專(zhuān)家建議》。包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋在內(nèi)的核苷（酸）類(lèi)似物（NAs）是廣泛應(yīng)用的抗HBV藥物，安全有效且使用方便，其在HBV相關(guān)HCC中的應(yīng)用越來(lái)越受到重視。本文就相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 HBV相關(guān)HCC特征及發(fā)病機(jī)制

慢性HBV感染是HCC發(fā)生的主要病因之一，其HCC發(fā)生率是非HBV感染者的15～20倍。與HCC發(fā)生相關(guān)的HBV本身因素有：HBV DNA水平、HBeAg陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間、病毒基因型、C區(qū)啟動(dòng)子變異、X 基因變異等［2］。 Ishikawa 等［3］總結(jié)了 HBV 相關(guān)HCC的特征：①HCC發(fā)生與HBV DNA水平有關(guān)；②高HBV DNA水平的患者發(fā)展到HCC所需時(shí)間要短于低HBV DNA水平的患者；③抗病毒治療可減少HCC發(fā)生率；④C基因型感染者HCC的發(fā)生率高于B基因型；⑤B基因型HCC多發(fā)生在非肝硬化基礎(chǔ)上，且多伴有衛(wèi)星灶。

目前認(rèn)為，HBV可經(jīng)間接或直接兩條途徑導(dǎo)致肝細(xì)胞異常分化，進(jìn)而誘發(fā)HCC。間接途徑是指免疫介導(dǎo)的炎癥壞死—增生反應(yīng)使得肝臟微環(huán)境中聚焦了各種炎癥因子，進(jìn)而誘發(fā)肝臟微環(huán)境改變，并導(dǎo)致新增生的肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化異常，使得機(jī)體DNA修復(fù)等重要細(xì)胞功能出現(xiàn)障礙，最終通過(guò)時(shí)間積累導(dǎo)致HCC發(fā)生；這是HBV相關(guān)HCC發(fā)生的主要途徑。直接途徑是指HBV可通過(guò)基因片段整合到宿主染色體DNA后異常激活癌基因／抑癌基因，病毒編碼蛋白（如HBx）的反式激活作用直接導(dǎo)致癌基因／抑癌基因的表達(dá)改變，進(jìn)而干預(yù)肝細(xì)胞的生活周期，誘發(fā)HCC；這是HBV相關(guān)HCC發(fā)生的次要途徑。

2 應(yīng)用NAs可降低HBV相關(guān)HCC的發(fā)生

由于HBV與HCC的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)［4］，因此有效地抗病毒治療可減少慢性HBV感染，特別是反復(fù)肝炎活動(dòng)者和肝硬化患者的HCC發(fā)生率。一項(xiàng)薈萃研究分析了抗病毒治療對(duì)HCC預(yù)防作用的臨床試驗(yàn)，5項(xiàng)研究共2289例CHB患者分為NAs治療組和對(duì)照組，治療組發(fā)生HCC的危險(xiǎn)度比對(duì)照組下降78%，研究還顯示NAs治療降低風(fēng)險(xiǎn)的程度比干擾素效果更好［5］。這可能與NAs能更快速有效地抑制HBV復(fù)制，而病毒載量的高低又是慢性HBV感染者發(fā)生肝硬化和HCC的最重要影響因素。Liaw等［6］觀察了651例病理診斷為肝硬化的患者，其中436例接受拉米夫定治療，另215例為對(duì)照組，平均隨診32個(gè)月，隨訪結(jié)束時(shí)治療組17例（3．9%）發(fā)生 HCC，對(duì)照組為 16 例（7．4%），后續(xù)進(jìn)一步觀察了28例亞太地區(qū)患者，隨訪10年后有1例出現(xiàn)HCC。因此目前認(rèn)為抗HBV治療雖不能完全阻止HCC的發(fā)生，但可有效降低HCC的發(fā)生率。

3 NAs在HCC手術(shù)切除患者中的應(yīng)用

手術(shù)切除是根治性治療HCC的首選方案。NAs在HCC手術(shù)患者中的應(yīng)用包括：①術(shù)前應(yīng)用防治HBV激活并改善肝功能以降低患者終末期肝病事件的發(fā)生；②術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用預(yù)防和降低HCC復(fù)發(fā)。二者均是提高患者生存率的重要手段。

HCC手術(shù)過(guò)程中麻醉、肝組織切除、出血、缺氧等打擊導(dǎo)致術(shù)后患者免疫力下降，以及機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，均易導(dǎo)致HBV再激活，進(jìn)而誘發(fā)肝臟炎癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝功能衰竭。術(shù)前應(yīng)用NAs可預(yù)防HBV再激活，曾志峰［7］報(bào)道，術(shù)前2周應(yīng)用阿德福韋酯可以預(yù)防和治療肝癌圍手術(shù)期HBV復(fù)制，降低并發(fā)癥發(fā)生率。

HBV復(fù)制水平與HCC復(fù)發(fā)率密切相關(guān)，高病毒載量是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與HCC患者病死率呈正相關(guān)。Kubo等［8］報(bào)道，在肝癌組織分化相同的情況下，高HBV載量的肝組織表現(xiàn)為較高的侵襲性，HBV DNA的復(fù)制也可削弱機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視。Hung等［9］提出了基線HBV DNA高載量是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，術(shù)前基線HBV DNA載量＞2000U／ml是HCC復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素。 Chen 等［10］總結(jié) REVEAL－HBV 研究提出HBV DNA載量與HCC的病死率相關(guān)，且具有明確的量效關(guān)系，應(yīng)用NAs可通過(guò)抑制HBV復(fù)制降低病毒載量而提高HBV相關(guān)HCC患者的生存率。Wu等［11］報(bào)道了HBV相關(guān)HCC根治術(shù)后NAs應(yīng)用大樣本隊(duì)列研究，4569例根治術(shù)中對(duì)照組4051例未用NAs，NAs組518例術(shù)后應(yīng)用NAs治療，經(jīng)隨訪觀察，NAs組復(fù)發(fā)率為 20．5%（106／518）， 對(duì)照組為43．6% （1765／4051）；NAs 組 6 年 HCC 復(fù) 發(fā) 率 為45．6%，對(duì)照組為 54．6%；6 年總體病死率 NAs組為29．0%，對(duì)照組 42．4%。研究結(jié)果提示NAs可明顯降低HBV相關(guān)HCC患者的復(fù)發(fā)率和病死率。

4 NAs在HCC接受TACE患者中的應(yīng)用

多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，合并慢性HBV感染的多種腫瘤患者在進(jìn)行化療時(shí)均可出現(xiàn)病毒再激活，部分患者可出現(xiàn)肝功能損害甚至肝功能衰竭。HBV相關(guān)性HCC接受肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療后也出現(xiàn)HBV再激活，可導(dǎo)致肝功能失代償甚至導(dǎo)致死亡。多項(xiàng)研究提示術(shù)前早期應(yīng)用NAs可預(yù)防HBV再激活，術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用可改善肝功能及減少腫瘤復(fù)發(fā)，提高生存率。Jang等［12］報(bào)道了73例接受TACE治療的HCC患者，治療組（36例）術(shù)前給予拉米夫定治療，對(duì)照組（37例）中有 11例（29．7%）術(shù)后出現(xiàn)HBV再激活導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)，而治療組僅有1例（2．8%），并認(rèn)為 TACE術(shù)后 HBV激活及發(fā)生肝炎的預(yù)測(cè)因素為HBV DNA＞104 copies／ml，而拉米夫定可降低患者因TACE術(shù)后炎癥反應(yīng)誘發(fā)慢性肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。Koda等［13］報(bào)道隨訪期間NAs組平均Child－Pugh積分較對(duì)照組明顯降低，NAs組累及生存率較對(duì)照組明顯為高。因此，術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用NAs可減少HBV再激活而引起肝損害或肝功能失代償，術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用可通過(guò)間接保護(hù)余肝功能而使得患者生存期提高。另有報(bào)道，應(yīng)用NAs可延遲HCC復(fù)發(fā)時(shí)間，降低復(fù)發(fā)率。

5 NAs在HCC接受局部消融治療患者中的應(yīng)用

射頻或微波消融等局部消融治療，具有微創(chuàng)、安全、簡(jiǎn)便和易于多次實(shí)施的特點(diǎn)，在HCC綜合治療中具有非常重要的作用。Yoshida等［14］報(bào)道，射頻消融后的HCC患者，接受拉米夫定治療可安全有效地改善肝功能。目前認(rèn)為，影響HBV相關(guān)性HCC生存主要有兩方面，一方面由肝癌本身及其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移所致，另一方面則取決于肝臟疾病本身所致終末期肝病事件的發(fā)生。局部消融治療可較好地解決肝癌病灶的問(wèn)題，而術(shù)后應(yīng)用NAs不僅可控制HBV復(fù)制所致的肝癌復(fù)發(fā)，更能改善肝功能，提高生活質(zhì)量，從而提高HCC患者生存率。因此，可將HBV相關(guān)HCC理解為HBV相關(guān)肝硬化的一種特殊狀態(tài)，可參照HBV相關(guān)肝硬化給予長(zhǎng)期有效抗病毒治療，使患者肝功能改善而受益。

6 NAs在HCC接受肝移植患者中的應(yīng)用

目前關(guān)于HBV相關(guān)性HCC患者進(jìn)行肝移植的處置已有充足的經(jīng)驗(yàn)，主要是針對(duì)移植術(shù)后HBV復(fù)發(fā)的防治，常用方法是拉米夫定聯(lián)合高效價(jià)乙肝免疫球蛋白（HBIG），近年來(lái)研究認(rèn)為應(yīng)用強(qiáng)效高耐藥基因屏障藥物，如恩替卡韋等可減少或不用HBIG。另外，對(duì)于低HBV復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者，如肝移植術(shù)前HBV DNA陰性且移植后2年內(nèi)HBV未復(fù)發(fā)者，可考慮停用HBIG，只采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防。尚無(wú)數(shù)據(jù)表明上述針對(duì)移植后HBV復(fù)發(fā)的防治措施可減少HCC的復(fù)發(fā)。

綜上所述，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，慢性HBV感染是HCC發(fā)生最主要原因，HCC是在長(zhǎng)期肝臟病變特別是肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的，高病毒載量是HCC發(fā)生和復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。應(yīng)用NAs抗病毒治療可減少HCC的發(fā)生，HBV相關(guān)HCC綜合治療中，NAs抗病毒治療也可起著十分重要的作用。在對(duì)HBV相關(guān)HCC患者進(jìn)行手術(shù)切除、TACE治療、局部消融治療及肝移植等治療措施的同時(shí)，HBV在部分患者體內(nèi)仍有復(fù)制或再激活，針對(duì)這些患者應(yīng)用NAs抗病毒治療，有助于改善肝功能，防止腫瘤復(fù)發(fā)，提高整體生存率。因此，抗病毒治療作為HBV相關(guān)HCC綜合治療的重要手段之一，已得到越來(lái)越多的重視和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。但HCC的防治仍是廣大醫(yī)務(wù)工作者面臨的巨大挑戰(zhàn)，應(yīng)用NAs在HBV相關(guān)HCC抗病毒治療中雖取得一些經(jīng)驗(yàn)，但仍需要更多的大樣本、長(zhǎng)期隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)抗病毒治療對(duì)HCC預(yù)后和復(fù)發(fā)的影響。另外，對(duì)于何時(shí)應(yīng)用，如何應(yīng)用（如藥物選擇、劑量、是否聯(lián)合應(yīng)用）等仍未達(dá)成共識(shí)，難以對(duì)臨床治療進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的指導(dǎo)，尚有待進(jìn)一步研究來(lái)填補(bǔ)此領(lǐng)域的空白區(qū)。

［1］ Yuen MF，Hou JL，Chutaputi A．Hepatocellular carcinoma in the Asia pacific region［J］．Gastroenterol Hepatol，2009，24（3）：346－353．

［2］ El－serag HB．Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma［J］．Castroenterology，2012，142（6）：1264－1273．

［3］ Ishikawa T．Clinical features of hepatitis B virus－related hepatocellular carcinoma［J］．World J Gastroenterol，2010，16（20）：2463－2467．

［4］ Tanaka M，Katayama F，Koto H，et al．Hepatitis B and C virus infection and hepatocellular carcinoma in China：a review of epidemiology and control measures［J］．J Epidemiol，2011，21（6）：401－416．

［5］ Sung JJ，Tsoi KK，Wong VW，et al．Meta－analysis： treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellar carcinoma［J］．Aliment Pharmacol Ther，2008，8（9）：1067－1077．

［6］ Liaw YF，Sung JJ，Chow WC，et al．Lamivadine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease［J］．N Eng1 J Med，2004，351（15）：1527－1531．

［7］曾志峰．阿德福韋酯對(duì)肝癌圍手術(shù)期乙肝病毒防治研究［J］．江西醫(yī)藥，2010，45（6）：532－533．

［8］ Kubo S，Tanaka H，Tanaka H．Effect of viral status on recurrence after liver resection for patients with hepatitis B related hepatocellular carcinoma［J］．Cancer，2000，88（5）：1016－1024．

［9］ Hung IFN，Poon RTP，Lai CL，et al．Recurrence of hepatitis B－related hepatocelluar carcinoma is associated with high viral load at the time of resection［J］．Am J Gastroenterol，2008，103（3）：1663－1673．

［10］ Chen CJ，Yang HI，Loeje UH，et al．Hepatitis B virus DNA levels and outcomes in chronic hepatitis B［J］．Hepatology，2009，49（5 suppl）：S72－84．

［11］ Wu CY，Chen YJ，Ho HJ，et al．Association between nucleoside analogues and risk of hepatitis B virus－related hepatocelluar carcinoma recurrence following liver resection［J］．JAMA，2012，308（18）：1906－1913．

［12］ Jang JW，Choi JY，Bae SH，et al．A randomized controlled study of preemptive lamivudine in patients receiving transarterial chemolipiolization［J］．Hepalology，2006，43（3）：233－240．

［13］ Koda M，Nagahara T，Matono T，et al．Nucleotide analogues for patients with HBV－related hepatocellular carcinoma increase the survival rate through improved liver function ［J］．Inter Med，2009 48（1）：11－17．

［14］ Yoshida H，Goto E，Sato T，et al．Safety and efficacy of lamivudine after radiofrequency ablation in patients with hepatitis B virus－related hepatocellular carcinoma［J］．Hepatology International，2008，2（1）：89．