心臟性猝死相關(guān)疾病基因檢測與心電學(xué)

鄭煒平 陳海峰 陳鋒 李峰 肖建敏 林開陽

心臟性猝死相關(guān)疾病基因檢測與心電學(xué)

鄭煒平 陳海峰 陳鋒 李峰 肖建敏 林開陽

基因檢測是繼細(xì)胞學(xué)檢測、酶學(xué)檢測、免疫學(xué)檢測之后第四代實驗室生物學(xué)檢測技術(shù)。與前三代實驗室檢測技術(shù)不同，基因檢測可以在疾病的臨床癥狀未發(fā)生之前進行早期診斷，為臨床疾病尤其是致死性疾病的預(yù)防和治療提供了有利的條件，也是未來基因治療的前提。遺傳性心臟離子通道病和遺傳性心肌病是青少年心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)的主要病因，基因檢測對心臟性猝死相關(guān)疾病診斷、預(yù)防和治療有重要的醫(yī)療價值，但在臨床中也需要注意基因檢測的前提和條件?，F(xiàn)對心臟性猝死相關(guān)疾病基因檢測的應(yīng)用及其與心電學(xué)的聯(lián)系做簡要闡述。

心臟性猝死；心律失常；基因檢測

基因檢測是利用DNA測序、定量PCR、基因芯片等方法，通過受檢者的血液、組織、體液等生物學(xué)檢材對受檢者細(xì)胞中的DNA分子進行檢測，分析其中所含致病基因、疾病易感性基因的一種檢測方法?；驒z測是繼細(xì)胞學(xué)檢測、酶學(xué)檢測、免疫學(xué)檢測之后第四代實驗室生物學(xué)檢測技術(shù)[1]。與前三代實驗室檢測技術(shù)不同，基因檢測可以在疾病的表型沒有發(fā)生改變之前進行早期診斷，為臨床疾病尤其是致死性疾病的一級預(yù)防和早期干預(yù)治療提供了有利的條件。

心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)是指由心臟原因?qū)е碌?、急性癥狀出現(xiàn)1 h以內(nèi)發(fā)生的、以意識喪失為特征的死亡，其形式和時間都在意料之外。在美國，每年有30萬～40萬例SCD發(fā)生[2-3]，我國約為54.4萬[4]，數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于歐美等發(fā)達(dá)國家。不同的年齡分層SCD的病因差異明顯，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)、心衰是中老年人SCD的主要病因，遺傳性心臟離子通道病和遺傳性心肌病是青少年SCD的主要病因。

幾乎所有的心血管疾病都與基因有關(guān)系，但并非所有疾病都有必要進行基因檢測，很多疾病發(fā)生與否還與蛋白調(diào)控、環(huán)境影響、生活習(xí)慣等多種因素有關(guān)。就目前醫(yī)療水平而言，對于多基因共決定表型或突變位點過多、受環(huán)境因素影響較大、致病基因與疾病關(guān)聯(lián)不十分明確的心血管疾病，基因檢測優(yōu)勢并不明顯。比如對于ACS而言，肌鈣蛋白、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、內(nèi)脂素等傳統(tǒng)意義上的生物學(xué)檢測和研究對其治療和發(fā)病機制探討可能更具有臨床意義。而對于遺傳性心臟離子通道病和遺傳性心肌病，基因檢測較傳統(tǒng)意義的生物學(xué)檢測更有優(yōu)勢，甚至部分疾病可以直接作為診斷指標(biāo)或作為SCD危險分層依據(jù)。同時，SCD相關(guān)疾病基因?qū)W檢測與心電學(xué)關(guān)系也越來越緊密，可能成為心電學(xué)研究領(lǐng)域新的熱點。

1 SCD相關(guān)疾病基因檢測的歷史與現(xiàn)狀

1909年，摩爾根(Morgan)在孟德爾遺傳定律的基礎(chǔ)上提出：分離、自由組合、連鎖交換的遺傳學(xué)三大定律標(biāo)志著細(xì)胞遺傳學(xué)時代的到來。1944年艾弗里(Avery)確認(rèn)DNA為遺傳物質(zhì)、1953年沃森(Watson)和克里克(Crick)提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型、1969年尼倫伯格(Nirenberg)解譯出全部遺傳密碼，代表著遺傳學(xué)從細(xì)胞水平邁向分子水平。1973年，波伊爾(boyer)和科恩(Cohen)通過DNA重組構(gòu)建大腸桿菌雜交質(zhì)粒，標(biāo)志著基因工程時代的到來。1984年基因芯片技術(shù)的問世使基因檢測在臨床上應(yīng)用成為可能。2003年人類基因組計劃完成對人類3.5萬個基因30億個堿基對的測序。目前已有GenBank、EMBL、DDBJ等龐大的基因數(shù)據(jù)庫供臨床和科研使用?；驒z測的主要方法有：Southern印記、DNA測序、定量PCR、變性高效液相色譜(DHPLC)、基因芯片等[5]。其中基因芯片檢測具有高通量、操作方便、檢測時間短、檢測費用相對較低的特點，適合在臨床開展。SCD相關(guān)疾病的基因研究始于20世紀(jì)80年代末，1990年Geisterfer等[6]發(fā)現(xiàn)第一個與肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)相關(guān)的致病基因MYH7，1995年 Curran等[7]發(fā)現(xiàn)第一個與長QT綜合征(long QT interval syndrome, LQTS)相關(guān)的致病基因KCNQ1，這兩項研究均發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上，此后遺傳性心臟離子通道病和遺傳性心肌病基因的研究與檢測引起廣泛的關(guān)注。我國臨床工作者在這個領(lǐng)域也進行了廣泛而深入的研究，目前已發(fā)現(xiàn)與LQTS相關(guān)的13個致病基因和350個突變位點，其中第13個致病基因KCNJ5由我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)并報道，其突變位點為Gly387Arg[8]，我國近10年也陸續(xù)報道了其他12個基因的47個突變位點。Brugada綜合征目前發(fā)現(xiàn)12個致病基因，其中以SCN5A基因突變?yōu)橹鳎覈壳皥蟮懒薙CN5A基因的10個突變位點[9]。短QT綜合征(short QT interval syndrome ，SQTS)目前發(fā)現(xiàn)6個致病基因[10]，我國報道了KCNH2基因的T618I突變位點[11]。這些研究提高了臨床對基因診斷重要性的認(rèn)識，目前相關(guān)指南或共識已將LQTS、兒茶酚胺敏感性室性心動過速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia ,CPVT)、致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC)、HCM等疾病的基因檢測結(jié)果列入診斷或危險分層的指標(biāo)[9-10, 12-13]。2011年美國心律學(xué)會/歐洲心臟節(jié)律學(xué)會共同發(fā)表了《遺傳性心臟離子通道病與心肌病基因檢測專家共識》，我國也頒布了《遺傳性心臟離子通道病與心肌病基因檢測中國專家共識》。

2 SCD相關(guān)疾病基因檢測的意義與建議

遺傳性心臟離子通道病和遺傳性心肌病是由編碼心臟離子通道的基因位點突變引起，可通過常染色體顯性或隱性遺傳、伴性遺傳、線粒體遺傳等方式遺傳，以常染色體顯性遺傳為主。離子通道異常最終會導(dǎo)致心肌組織電生理活動異常，引起心律失常導(dǎo)致SCD?；驒z測在這類疾病中有重要的臨床意義。基因檢測可以協(xié)助疾病的診斷，對于部分疾病可以作為確診指標(biāo)；基因檢測可以作為某些疾病的危險分層依據(jù)；基因檢測可以指導(dǎo)相關(guān)疾病的治療，包括生活方式指導(dǎo)、藥物治療、ICD植入治療。在還未出現(xiàn)典型的臨床癥狀之前可以早期診斷和預(yù)防是基因檢測有別于傳統(tǒng)生物檢測的優(yōu)勢，同時基因修飾、基因封閉、基因沉默、基因置換這些未來可能進入臨床的基因治療方式也必須以基因診斷為前提。

基于目前的醫(yī)療條件，基因檢測還有一定的限制。首先基因檢測費用較貴，僅SCD相關(guān)疾病致病基因近百種，突變位點就有數(shù)千個，不可能全部進行檢查。其次，很多遺傳性心律失常疾病的基因和突變位點尚未明確，基因檢測只能測定目前已經(jīng)明確的致病基因，故陰性預(yù)測值不足；另外，由于技術(shù)原因，部分基因檢查存在假陽性和假陰性。鑒于上述情況，歐美和我國指南均建議在臨床表現(xiàn)、家族史、心電圖/心臟超聲等檢查支持的情況下進行有針對性的基因檢測，對于已經(jīng)確診患者的家族成員行相關(guān)基因檢查[9, 14]，不推薦對無相關(guān)指征的患者進行基因檢測。

3 SCD相關(guān)疾病基因檢測

3.1 LQTS

LQTS表現(xiàn)為QT間期延長和ST-T異常，心律失常多為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，臨床上可表現(xiàn)為暈厥、心臟停搏或猝死。LQTS為常染色體顯性遺傳，目前已確認(rèn)的LQTS有15個亞型13種致病基因，其中KCNQ1(LQT1)、KCNH2(LQT2)及SCN5A(LQT3)最為常見[7, 15-16]，占所有基因確診者的95%以上，因此LQTS的基因檢測多限于LQT1～LQT3型。在LQTS的診斷方面，基因檢測的價值主要在于進行基因分型，對QT間期臨界患者提供確診依據(jù)以及篩查出特定突變基因先證者的一級家屬。同時，基因檢測已與性別、首次發(fā)病年齡、靜息QTc值、暈厥史等傳統(tǒng)危險因素一并成為獨立的危險預(yù)測因子[17]，LQT3較LQT1、LQT2有著更高的病死率。在生活方式干預(yù)的指導(dǎo)方面，不同基因型患者的激發(fā)因素不同[18]，如LQT1的特異性激發(fā)因素是游泳，LQT2是突發(fā)大聲刺激，LQT3則多在安靜和/或睡眠中發(fā)生心律失常。因此，LQT1應(yīng)避免游泳，LQT2應(yīng)避免突發(fā)的聲音刺激。在藥物治療方面，不同基因型對藥物反應(yīng)不同，如β受體阻滯劑對LQT1最為有效，對LQT2為中效，而普萘洛爾聯(lián)合美西律或氟卡尼或雷諾嗪是LQT3的首選。當(dāng)然，治療決策不能完全依賴于基因分型，應(yīng)結(jié)合其他危險因素進行綜合評估。

3.2 Brugada綜合征

Brugada綜合征好發(fā)于30～40歲男性，以V1～V3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高為特征性的心電圖表現(xiàn)，常伴有不同程度的心臟傳導(dǎo)阻滯，易于發(fā)生室性心律失常而導(dǎo)致SCD，是年輕人猝死的主要原因。目前發(fā)現(xiàn)的有12個致病基因與Brugada綜合征有關(guān)，為常染色體顯性遺傳。經(jīng)基因檢測Brugada綜合征患者有1/3存在基因異常，而基因陽性者中以SCN5A突變占多數(shù)(75%以上)，我國目前有10個SCN5A突變位點報道。因目前僅有1/3的Brugada綜合征患者檢出基因突變，更多的基因有待進一步發(fā)現(xiàn)，Brugada綜合征的診斷以臨床表現(xiàn)及心電圖作為主要依據(jù)，基因檢測不作為其診斷條件，也不作為危險分層及判斷預(yù)后的依據(jù)[19]，但SCN5A突變者應(yīng)預(yù)防或避免發(fā)熱，及時使用解熱藥物降溫，避免使用鈉通道阻滯劑?；颊呒彝コ蓡T的基因檢測對發(fā)現(xiàn)突變相關(guān)個體、進行隨訪和防治有意義。

3.3 早復(fù)極綜合征

心電圖上的早復(fù)極現(xiàn)象在普通人群中較為常見，發(fā)生率在1%～13%，部分患者出現(xiàn)室速、室顫、暈厥甚至猝死，稱為早復(fù)極綜合征(early repolarization syndrome,ERS)，惡性心律失常通常是該病的首發(fā)臨床表現(xiàn)。目前認(rèn)為ERS與遺傳因素有關(guān)，但基因篩查中突變發(fā)生陽性率不到10%，目前發(fā)現(xiàn)的基因突變包括KCNJ8、CACNA1C、CACNB2b、CACNA2D1等[20-21]?；蚝Y查適用于心臟復(fù)蘇成功者和ERS的高危直系家屬，不推薦用于無癥狀者的家族成員?；驒z測不構(gòu)成ERS的診斷條件，但具有早復(fù)極心電圖表現(xiàn)的、攜帶相關(guān)致病基因者屬于高危人群，有進展為ERS的可能，應(yīng)予以注意。

3.4 CPVT

CPVT患者對兒茶酚胺敏感，以運動或情感應(yīng)激可誘發(fā)室性心律失常為典型特征，可表現(xiàn)為暈厥、心搏驟停及SCD，好發(fā)于年輕人。目前發(fā)現(xiàn)的與CPVT有關(guān)的致病基因有兩個，分別為常染色體顯性遺傳及編碼心臟蘭尼堿受體2型的RYR2基因(CPVT1型)和常染色體隱性遺傳及編碼心肌貯鈣蛋白的CASQ2基因(CPVT2型)[22-23]，僅65%診斷為CPVT的患者基因篩查陽性，因此推測可能存在其他致病基因。除了家族史及心電圖表現(xiàn)，基因檢測可作為CPVT獨立的診斷條件，但目前尚無具體的危險分層標(biāo)準(zhǔn)，基因檢測結(jié)果不影響治療方案的實施。因猝死可能是CPVT的首發(fā)癥狀，對先證者的所有家庭成員早期進行相關(guān)基因檢測具有重要意義，有助于在癥狀出現(xiàn)前早期診斷、合理的遺傳咨詢及早期開始接受β受體阻滯劑的治療。

3.5 特發(fā)性SQTS

特發(fā)性SQTS的特征性表現(xiàn)為體表心電圖上非常短的QT間期(男性QTc<360 ms，女性QTc<365 ms)，可伴有尖峰樣T波，易發(fā)房顫和SCD。特發(fā)性SQTS呈常染色體顯性遺傳，目前已知的基因突變位點包括KCNH2(SQT1)、KCNQ1(SQT2)、KCNJ2(SQT3)等，可與Brugada綜合征并存。特發(fā)性SQTS發(fā)病率很低，目前全球報道不足百例，其診斷標(biāo)準(zhǔn)也存在爭議。Gollob等[24]制定的特發(fā)性SQTS診斷標(biāo)準(zhǔn)中基因檢測亦作為診斷的條件之一，推薦家族成員及其他相關(guān)親屬應(yīng)進行特定突變位點的檢測。

3.6 HCM

HCM在各種心肌病中較為常見，患病率高達(dá)1/500[25]，表現(xiàn)為不明原因的心室不對稱性肥厚、心肌細(xì)胞排列紊亂和纖維化。HCM表型變化很大，多數(shù)HCM患者無癥狀或癥狀輕微，可有呼吸困難、胸痛、心悸、頭暈等，但亦可表現(xiàn)為暈厥甚至猝死。HCM發(fā)生SCD的風(fēng)險較其他遺傳性心律失常綜合征低，但其發(fā)病率較高，因而HCM相關(guān)的SCD較為常見而重要。多數(shù)HCM為常染色體顯性遺傳，已知與HCM有關(guān)的基因至少有8個，為肌節(jié)蛋白基因[26]。編碼β肌球蛋白重鏈的MYH7基因(占15%～20%)和編碼心臟肌球蛋白結(jié)合蛋白C的MYBPC3基因(占20%～45%)為HCM最常見的兩個致病基因。HCM的診斷以及危險分層主要是根據(jù)臨床癥狀、家族史以及心臟超聲所測的室間隔厚度、流出道是否梗阻等，而有研究報道，特定位點的基因突變者具有SCD的高危險性及不良預(yù)后[27]，因此，基因檢測對于發(fā)現(xiàn)SCD高危患者并進行早期預(yù)防和治療亦有一定的作用。因HCM可無臨床癥狀或癥狀隱匿，用基因檢測對家庭成員進行篩查是識別高?；颊叩挠行侄危一驒z測可使約一半的成員擺脫疾病困擾，免于長期臨床隨訪的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

3.7 擴張型心肌病

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)以左心室擴大和收縮功能障礙為特征性表現(xiàn)，可發(fā)生心律失常、心力衰竭和猝死。DCM的發(fā)病可能與病毒感染、免疫調(diào)節(jié)異常、遺傳因素等病因有關(guān)，不明原因的DCM稱為特發(fā)性DCM。在特發(fā)性DCM中，高達(dá)48%為家族性發(fā)病[28]，其遺傳模式包括X-連鎖遺傳、隱性遺傳和線粒體遺傳等，目前發(fā)現(xiàn)的致病基因有30余種，包括編碼細(xì)胞骨架蛋白、肌絲蛋白、核外膜蛋白及離子通道蛋白的基因等，我國已發(fā)現(xiàn)的致病基因有CHRM2、SCN5A、Lamin A/C、Dystrophin、β-MHC、TIN等?；驒z測對遺傳性DCM診斷的意義主要有兩個方面，一是有助于發(fā)現(xiàn)DCM的病因，識別具有心臟外表型的高?；颊撸欢菍γ鞔_致病基因的先證者家屬進行篩查，若不攜帶該致病基因者可以排除該病發(fā)生的可能，便可以正常生活?；驒z測對其治療的意義在于，LMNA突變所致DCM常合并進行性心臟傳導(dǎo)疾病，而傳導(dǎo)阻滯和室上性心律失常往往發(fā)生在致命性心律失常之前，因此建議此類患者應(yīng)在發(fā)生致命性心律失常前置入ICD，而不是因先發(fā)生傳導(dǎo)阻滯而裝入起搏器。

3.8 ARVC

ARVC是一種進展性的遺傳性心肌疾病，發(fā)病率為1/5 000，在年輕人及運動員猝死的病因中高達(dá)20%[29]。ARVC通常表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，致病基因為編碼細(xì)胞與細(xì)胞間的連接蛋白，特別是橋粒蛋白的基因，包括plakophilin-2(PKP2)、desmoplakin(DSP)和desmoglein-2(DSG2)等。已知研究表明家族性ARVC表型復(fù)雜多變，對于臨床不能明確診斷者，基因檢測有助于臨床診斷。ARVC的危險因素包括發(fā)病年齡、嚴(yán)重的右室病變、左室累及、暈厥和持續(xù)性室速等，基因檢測與危險分層的意義尚不明確。

相對于心電學(xué)一百多年的發(fā)展歷史而言，基因檢測還是一個新興的臨床項目，但可以預(yù)見不遠(yuǎn)的將來基因檢測將有寬闊的臨床前景?；?qū)W和心電學(xué)的研究領(lǐng)域并不孤立，經(jīng)過近年深入的研究，LQTS基因分型和心電圖表現(xiàn)特征之間的聯(lián)系已得到廣泛認(rèn)可[30]，這些研究為基因?qū)W和心電學(xué)之間架起了一座橋梁，很可能成為今后心電學(xué)知識體系的一個重要分支，這也體現(xiàn)了心電學(xué)一百多年來不斷包容并進、發(fā)展完善的特點。當(dāng)然，這條路必將任重而道遠(yuǎn)。

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The relationship between genetic test of sudden cardiac death related diseases and electrocardiology

ZhengWei-ping,ChenHai-feng，ChenFeng,LiFeng,XiaoJian-min,LinKai-yang(Provincial Clinical Medical College of Fujian Medical University，Emergency Center of Fujian Province，Department of Electrocardiogram，F(xiàn)ujian Provincial Hospital，F(xiàn)uzhou Fujian 350001，China)

Genetic testing is the fourth generation laboratory biological detection technology after cytologic testing, zymologic testing and immunological testing. Unlike the other three generations of biological testing in a laboratory, genetic testing can be used in early diagnosis of a disease before any of the clinical symptoms occur. This technology provides favorable conditions for the prevention and treatment of clinical diseases especially fatal diseases. Genetic testing is also a premise for gene therapy in the future. The main causes pathogens of youth SCD are heritable cardiac channelopathies and heritable cardiomyopathies. Genetic testing is of significantly medical value for diagnosis, prevention and treatment of SCD-related disease. However, more attention needs to be paid to the premises and conditions of genetic testing.This paper provides brief introduction to the development and application of genetic testing on SCD-related diseases.

sudden cardiac death; cardiac arrhythmia; genetic testing

國家自然科學(xué)基金資助項目(81470021)；國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目(急診醫(yī)學(xué)2012)

350001 福建 福州，福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建省急救中心，福建省立醫(yī)院心電圖室

鄭煒平，副主任醫(yī)師，主要從事心血管內(nèi)科及無創(chuàng)電生理檢查。

陳海峰,E-mail：drchf@medmail.com.cn

R540.4

A

2095-9354(2015)06-0398-05

10.13308/j.issn.2095-9354.2015.06.003

2015-10-28) (本文編輯：郭欣)