肺癌和慢性阻塞性肺疾病相關性的研究現(xiàn)狀及進展

溫春生 木葉沙爾·皮達義綜述 克麗別娜·吐爾遜審校

慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，它的特征為不完全可逆的氣流受限，是1種肺部破壞性的疾病。COPD氣流受限通常呈進行性發(fā)展且與肺的異常炎癥反應有關。肺癌(lung cancer，LC)是惡性腫瘤，主要發(fā)生于支氣管黏膜上皮或腺體，近50年來肺癌的發(fā)病率明顯增高，在歐美一些工業(yè)發(fā)達國家以及我國的一些工業(yè)化大城市中，肺癌占男性常見惡性腫瘤的首位，而在女性惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率也迅速升高。肺癌儼然成為危害生命健康的1種主要疾病。

COPD和肺癌均是呼吸系統(tǒng)常見病和多發(fā)病，兩者在發(fā)病的危險因素方面存在重疊，早期的臨床表現(xiàn)癥狀也極為相似，容易造成對COPD和(或)肺癌的誤診，漏診，從而延誤治療時機。為了減少誤診和漏診的發(fā)生，對患COPD的患者應定期做胸部常規(guī)X線體檢，進行影像學分析，做到早期發(fā)現(xiàn)，早期治療［1］。

50% ～70%的肺癌患者合并 COPD［2］，有學者提出COPD和肺癌為同源性疾?。?］，這一觀點對早期防治和改善患者的預后有著積極的意義。本文就肺癌和COPD相關性的研究現(xiàn)狀及研究進展做一綜述。

1 肺癌與COPD的相關性

1.1 吸煙

COPD與肺癌有一定相關性，且吸煙與兩者關系密切［4］。大多數(shù)肺癌患者的發(fā)病與吸煙有關，隨著吸煙量的增加，吸煙史的增長以及開始吸煙的起始年齡變早，肺癌死亡率增高［5］。肺癌和COPD兩者均與有害氣體或香煙煙霧所誘導的肺部異常炎癥反應有關。吸煙主要作用是對肺部的氧化應激和炎癥反應，從而導致 COPD或者肺癌的發(fā)生［6］。Jian Wang等［7］認為吸煙和COPD是聯(lián)系CHRNA5-A3基因的多態(tài)性以及肺癌發(fā)病風險的一個中介。還有研究認為，慢性肺部疾病降低了肺組織清除有毒物質(zhì)和致癌物質(zhì)的能力，從而增加了肺癌的發(fā)病風險［8］。有研究認為吸煙、肺癌與氣流阻塞存在密切關系［9］，COPD提高了肺癌的發(fā)病風險，輕度以及中度COPD對促進肺癌的發(fā)病風險影響不同，分別為1.5倍和2.2倍［10］，而且可能 COPD 和肺癌傾向于家族性聚集，因為在家族性發(fā)病的患者中，患這兩種疾病的風險要比正常人群高。這種家族性聚集可能與遺傳易感性有關，多種遺傳基因由于肺癌和COPD有共同的易感區(qū)域而混淆了兩者的易感性［11］，多篇文獻報道COPD患者罹患肺癌的風險升高，這可能提示我們COPD和肺癌在發(fā)生過程上兩者可能有一定的相關性。并不是所有吸煙者都會進展為COPD和(或)肺癌，長期吸煙的人群中只有10% ～20%的進展為COPD和(或)肺癌，而終生吸煙者也只有15%會發(fā)展為肺癌，而且有大約10% ～15%的肺癌患者從未吸煙，尤其是女性患者［12］。這或許能解釋為什么有的吸煙者或者進展為COPD，或者進展為肺癌，或者并未罹患兩者中的任何一種疾病。

1.2 免疫炎癥反應和NF-γB

慢性炎癥反應導致肺實質(zhì)、肺間質(zhì)的反復損傷-修復過程，從而致使氣道壁增厚、管腔狹窄，最終進展為不可逆的氣流受限;而肺部炎癥提供的微環(huán)境為腫瘤的發(fā)生，發(fā)展起到積極的作用而不是抑制腫瘤的發(fā)生，發(fā)展。有研究顯示，肺部炎癥細胞通過影響腫瘤的行為和重構(gòu)細胞外基質(zhì)來最終影響腫瘤的生物學行為［13］。COPD被國內(nèi)外多篇文獻報道是肺癌的獨立危險因素，但是校正年齡，性別和吸煙指數(shù)后，COPD導致肺癌發(fā)生的危險指數(shù)仍然比肺功能正常者高2～6倍［2，14］。所以關于肺癌和COPD的更多的相關性問題還需要以后的研究來驗證。

NF-γB作為1種核因子與1986年被從成熟的B淋巴細胞中提取出來，是1種炎癥因子，參與機體的各種信息傳遞過程，像組織損傷及應激，機體防御反應以及抑制腫瘤生長等。NF-γB或許是聯(lián)系肺癌和COPD的重要因子。NF-γB參與COPD患者肺內(nèi)炎癥過程，有文獻報道COPD患者血漿中NF-γB的含量比正常肺功能人群的含量要高得多，且NF-γB的含量與肺功能的惡化程度有關。而活化的NF-γB能導致活性氧的產(chǎn)生從而對DNA造成損害，最終引發(fā)癌癥。NF-γB在正常肺組織和肺癌組織中的含量具有明顯差異，后者含量顯著高于前者，說明NF-γB對肺癌的發(fā)生，發(fā)展過程中發(fā)揮作用，促使COPD向肺癌轉(zhuǎn)化。應用NF-γB的抑制劑使其活性降低或喪失或許可以成為1種治療慢性阻塞性肺疾病和(或)肺癌的有效方案。

1.3 αl-抗胰蛋白酶

αl-抗胰蛋白酶的主要作用是保護肺組織面試彈性蛋白酶的降解，而香煙煙霧中的氧化劑通過氧化作用使αl-抗胰蛋白酶正常的空間結(jié)構(gòu)和功能被破壞，從而喪失了對蛋白酶的抑制作用。而吸煙者中(＞20包/年)比吸煙者中(＜20包/年)的肺癌發(fā)病風險高2倍［15］，而且 Ping Yang等［16］研究證實大部分患者肺癌發(fā)病風險增加因其缺乏αl-抗胰蛋白酶，所以αl-抗胰蛋白酶與肺癌的發(fā)生，發(fā)展關系密切。國外有文獻報道發(fā)現(xiàn)，COPD患者發(fā)生肺癌的幾率與正常人相比明顯升高，可能是因為αl-抗胰蛋白酶缺乏喪失了對蛋白酶的抑制作用，而導致抗彈性蛋白酶和彈性蛋白酶失衡，為肺癌的發(fā)生創(chuàng)造了條件［17］。綜上所述，在COPD與肺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中αl-抗胰蛋白酶發(fā)揮了重要的作用。

1.4 流行病學

流行病學研究表明肺癌和COPD具有某些相同的發(fā)病危險因素，如吸煙，男性，高齡，粉塵顆粒長期接觸等。而吸煙作為兩者的致病危險因素證據(jù)確鑿［18］。肺癌和COPD是常見的導致死亡的常見原因，分別位列第四位和第二位［19］?；颊哂袩oCOPD對肺癌發(fā)病率的影響明顯不同，顯然患有COPD的患者肺癌發(fā)病率更高，且與吸煙與否有明顯關系，聯(lián)系肺癌和COPD的一個重要因素是肺功能的降低。半數(shù)以上的肺癌患者合并COPD，這其中還有一半患者并發(fā)中重度COPD，同時患這兩種疾病的患者，預后比單純患肺癌的患者更差。重度COPD患者最主要的死亡原因是肺癌導致的。Jian Wang等［7］研究發(fā)現(xiàn)，輕度肺氣腫即使沒有氣流阻塞也會使肺癌的發(fā)病風險增加。COPD發(fā)生肺癌主要是吸煙的混雜所致［26］，COPD患者中吸煙者比正常人群更易發(fā)生肺癌，且以肺癌的常見類型鱗狀細胞癌多見。COPD并發(fā)肺癌常常發(fā)生于年齡比較大的人群。然而也有文獻報道稱COPD患者中即使從未吸煙的人群并發(fā)肺癌的可能性仍然高于普通人群，這提示我們吸煙并不是影響COPD或肺癌發(fā)生的唯一因素，可能在吸煙之外還有其他影響肺癌和COPD發(fā)生的因素存在。

2 臨床表現(xiàn)及診斷

2.1 臨床表現(xiàn)

COPD通常的初期癥狀為咳嗽，咳痰，呼吸困難。晨起咳嗽較重，晚間為陣咳?？忍担话銥榘咨骋夯驖{液性泡沫性痰，偶可帶血絲，清晨排痰較多，急性發(fā)作期痰量增多，可有膿性痰。COPD的呼吸困難標志性特征為進行性勞力性呼吸困難加重。COPD為不完全可逆氣流受限的疾病，這是診斷COPD的必備條件。

肺癌的臨床表現(xiàn)初期癥狀并不明顯，甚至易于和其他肺部慢性疾病相混淆。肺癌的臨床癥狀因其的分型、分期不同而不同，且早期多無明顯癥狀，幾乎2/3的患者就診時已是肺癌晚期。肺癌的原發(fā)瘤癥狀、轉(zhuǎn)移瘤癥狀、全身癥狀以及腫瘤的伴隨癥狀都可以是患者的首診癥狀。

2.2 診斷

肺功能測定是診斷COPD的金標準，而對考慮可能并發(fā)肺癌的患者來說，常規(guī)痰脫落細胞檢查，纖維支氣管鏡檢查或者肺部CT檢查都是必要的。COPD和肺癌是呼吸系統(tǒng)疾病中的慢性病、常見病，因長期慢性炎癥對氣道刺激，致使纖維組織增生，且呈進行性發(fā)展，從而導致氣流受限不完全可逆，臨床上表現(xiàn)為除COPD的咳嗽、咯痰、呼吸困難等癥狀反復發(fā)生遷延不愈外，即使因為并發(fā)肺癌而出現(xiàn)呼吸道癥狀加重的現(xiàn)象，也常以原發(fā)疾病的加重來解釋，從而易造成誤診、漏診，因為COPD的原發(fā)癥狀掩蓋了合并肺癌的早期表現(xiàn)。而胸部X線檢查是早期發(fā)現(xiàn)COPD合并肺癌的最簡單有效的手段，對COPD的患者定期做胸部X線或者CT檢查可以做到對肺癌的早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療［1］。

國內(nèi)外多個流行病學研究均證實COPD和肺癌關系密切，兩者關聯(lián)原因尚不十分清楚，可能除了吸煙因素外還與多種因素如遺傳、免疫反應、炎癥等有關。但最近有報道在考慮COPD距離肺癌的診斷時間時，COPD并不是肺癌的獨立危險因素，其發(fā)生肺癌的危險性跟肺炎相差不大，所以 COPD和肺癌之間的關系還有爭議［20-21］。

3 治療及預后的研究現(xiàn)狀及展望

對于肺癌和COPD的患者來說，緩解他們的臨床癥狀，提高他們的生活質(zhì)量是質(zhì)量的一個目標。De Torrrs等［22］報道，肺癌的各種分型與COPD的分級沒有相關性，但是患者COPD的分級和治療方法有相關性。Viegi等［23］報道 COPD和肺癌之間的關系，發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ級的COPD更易發(fā)生肺癌，也有文獻報道發(fā)現(xiàn)Ⅱ級COPD發(fā)生肺癌的危險性更高，說明COPD早期就有發(fā)生肺癌的危險，但肺癌中仍有50%以上的患者未被診斷［24］。對于肺癌進行手術(shù)的患者，術(shù)后患者配合治療及練習呼吸操各項指標均達到理想水平［25-26］。

吸煙作為肺癌和COPD的一個發(fā)病危險因素，盡早戒煙并聯(lián)合抗炎治療對患者的預后是有益的，可以延長生存時間，降低腫瘤的復發(fā)率［19］。COPD患者接受抗炎治療不僅可以改善預后，同時能降低肺癌的發(fā)生率［27-28］。COPD患者戒煙的同時，接受藥物治療和非藥物治療，并且應用特異性和非特異性抗炎制劑以及免疫調(diào)節(jié)治療改善患者的機體狀況，有可能早期預防COPD和肺癌的發(fā)生，但是應用免疫調(diào)節(jié)治療可能會導致機體嚴重的自身免疫疾病或者免疫抑制。COPD合并肺癌患者早期缺乏疾病的特異性，診斷困難，所以對患者多方位的診斷治療，全面考慮病情，提高診斷率，加強治療方法，從而延長患者的生命［29］。因此，肺癌和COPD的早期防治和治療仍然是擺在我們面前一個難題。

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