萘莫司他與阿加曲班在≥75歲病人連續(xù)性腎臟替代治療期間的抗凝效果對(duì)比

王婷 李敏 曾萍 柴春艷 趙媛 李彥玲

連續(xù)性腎臟替代療法(CRRT)被廣泛應(yīng)用于危重急性腎損傷(AKI)病人的治療。CRRT需要持續(xù)抗凝以防止體外循環(huán)凝血,其中肝素是最常用的抗凝劑,但大約4%～25%的病人使用肝素后有出血的風(fēng)險(xiǎn)[1]。高齡老年人體質(zhì)、抵抗力、耐受性較差,多合并多種慢性疾病、多臟器功能不全,抗凝治療更容易引起出血風(fēng)險(xiǎn)及其他不良反應(yīng)發(fā)生。因此,高齡老年人CRRT抗凝藥物的選擇值得探討。甲磺酸萘莫司他(nafamostat,NM)是一種人工合成的絲氨酸蛋白酶抑制劑,其不僅不依賴于抗凝血酶,而且對(duì)凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅻa,以及激肽釋放酶、溶血酶均有抑制作用,也可抑制補(bǔ)體和血小板的活化。NM的生物半衰期非常短(約5～8 min),并且在體外血液凈化過程中能夠被血液中的羧酸酯酶催化水解而失活[2]。一些研究證實(shí),NM可提供足夠的過濾器存活率并減少高出血風(fēng)險(xiǎn)病人CRRT期間的不良出血事件[3-4]。對(duì)于有出血傾向的重癥病人和術(shù)后病人,應(yīng)用NM后的出血并發(fā)癥發(fā)生率較普通肝素的64%顯著降至4%[5]。近年來,NM在日本被廣泛應(yīng)用于CRRT的抗凝治療中,但NM是否對(duì)高齡病人同樣安全有效尚缺乏相關(guān)臨床研究。本研究選取需多次行CRRT治療的≥75歲病人,應(yīng)用《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作流程》中推薦高危出血病人使用的抗凝藥物阿加曲班與NM進(jìn)行比較,以分析NM的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2021年2月至2022年10月陜西省人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科住院行CRRT的≥75歲病人12例,其中男8例,女4例,年齡76～99歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥75歲;(2)符合《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作流程》中CRRT的適應(yīng)證;(3)病人及其家屬知情同意,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)生命體征不平穩(wěn);(2)在本單位CRRT治療周期<8個(gè)月;(3)正在使用抗凝藥物;(4)兩次CRRT周期間隔<24 h。本研究已通過陜西省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021166)。

1.2 方法 對(duì)每位入選病人進(jìn)行編號(hào),單號(hào)于CRRT治療第1、3、5、7周期應(yīng)用NM,第2、4、6、8周期應(yīng)用阿加曲班,雙號(hào)反之。每位病人從上機(jī)到下機(jī)為1個(gè)CRRT周期,時(shí)長(zhǎng)均達(dá)到12 h。取每種抗凝藥后3個(gè)周期監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,NM組共計(jì)36組數(shù)據(jù),阿加曲班組共計(jì)36組數(shù)據(jù)。

1.3 CRRT儀器及參數(shù) 采用美國百特(Baxter)公司的Aquarius連續(xù)性血液凈化裝置,濾器HF1200;CRRT模式選擇連續(xù)靜-靜脈血液透析濾過(CVVHDF),血流量為150～200 mL/min,置換液流量為1 L/h,透析液流量為1 L/h。所有病人采用股靜脈臨時(shí)管路或頸內(nèi)靜脈半永久管路為血管通路。

1.4 抗凝方法

1.4.1 阿加曲班:首次使用阿加曲班(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20050918,規(guī)格20 mL:10 mg)2～4 mg治療前給藥,維持劑量按1～3 mg用微量泵連續(xù)在濾器前泵入,密切觀察病人凝血、出血情況,隨時(shí)調(diào)整劑量,治療結(jié)束前30 min停止給藥。后3次阿加曲班用量依據(jù)前面用藥情況給予初始劑量,維持劑量依據(jù)監(jiān)測(cè)情況調(diào)整。

1.4.2 NM:首次使用5%葡萄糖5 mL充分溶解50 mg NM(江蘇杜瑞制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20203508,規(guī)格50 mg),并取2 mL注入0.9%氯化鈉溶液500 mL,預(yù)充管路,體外循環(huán)開始后按20 mg/h用微量泵連續(xù)在濾器前泵入,密切觀察病人凝血、出血情況,隨時(shí)調(diào)整劑量,治療持續(xù)至體外循環(huán)結(jié)束。后3次NM用量依據(jù)前面用藥情況給予初始劑量,維持劑量依據(jù)監(jiān)測(cè)情況調(diào)整。

1.5 觀察指標(biāo) (1)CRRT前后檢測(cè)外周血Hb、PLT、血肌酐(Cr)、BUN水平;CRRT前后及每4 h監(jiān)測(cè)血鉀(K+)、血鈉(Na+)水平;CRRT前后檢測(cè)外周血活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)及治療4、8 h時(shí)監(jiān)測(cè)靜脈端、動(dòng)脈端APTT。(2)記錄所有病人治療期間發(fā)生的濾器管道凝血事件。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):0級(jí),濾器管道無凝血;Ⅰ級(jí),濾器管道出現(xiàn)少量纖維凝血或部分凝血;Ⅱ級(jí),濾器管道50%以上出現(xiàn)纖維凝血或靜脈壺可見血塊;Ⅲ級(jí),濾器管道靜脈壓增加,管道阻塞需要更換透析器。(3)記錄2組出血傾向,包括皮下出血、牙齦出血、眼底出血、痰中帶血、鼻出血、血尿、大便潛血陽性等。

2 結(jié)果

2.1 2組CRRT前后BUN、Cr差值比較 2組CRRT前后BUN、Cr差值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 2組CRRT前后BUN、Cr差值比較[M(Q1,Q3),n=36]

2.2 2組濾器管道凝血事件發(fā)生情況比較 所有病人CRRT期間均未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)凝血。阿加曲班組發(fā)生Ⅱ級(jí)凝血11次,Ⅰ級(jí)凝血18次;NM組發(fā)生Ⅱ級(jí)凝血14次,Ⅰ級(jí)凝血17次,2組凝血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.84,P=0.40)。

2.3 2組出血情況及CRRT前后Hb、PLT、APTT差值比較 所有病人CRRT期間及治療后均未出現(xiàn)大出血事件,阿加曲班組發(fā)生大便潛血陽性22次,血尿10次,痰中帶血6次;NM組發(fā)生大便潛血陽性13次,血尿5次,痰中帶血3次。2組血尿及痰中帶血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),NM組大便潛血陽性率明顯低于阿加曲班組(P=0.03)。2組CRRT前后PLT差值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),Hb、APTT差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表2。

表2 2組CRRT前后Hb、PLT、APTT差值比較

2.4 2組CRRT期間管道靜脈端、動(dòng)脈端的APTT比較 治療4、8 h時(shí),2組管道靜脈端血APTT差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但NM組動(dòng)脈端血APTT均較阿加曲班組明顯下降(P<0.01),見表3。

表3 CRRT期間管道靜脈端、動(dòng)脈端的APTT比較

2.5 2組CRRT期間血K+、血Na+情況 治療期間,本研究團(tuán)隊(duì)始終根據(jù)監(jiān)測(cè)的血K+、血Na+濃度調(diào)整置換液鉀、鈉濃度,故CRRT后所有病人的血K+、血Na+均在目標(biāo)范圍。

3 討論

抗凝治療是血液凈化的重要組成部分,CRRT的常用抗凝劑包括肝素、低分子量肝素、枸櫞酸、阿加曲班等。肝素、低分子量肝素具備較強(qiáng)的抗凝作用,但出血風(fēng)險(xiǎn)亦相對(duì)較高。高齡老年CRRT病人多合并肝功能異常、低氧血癥等合并癥,使用枸櫞酸可能發(fā)生不良反應(yīng),如低鈣血癥和代謝性堿中毒,無法長(zhǎng)期使用[6];此外,大多數(shù)枸櫞酸抗凝方法需要補(bǔ)鈣以維持全身血清鈣離子濃度在適當(dāng)范圍內(nèi),這必然會(huì)增加醫(yī)生和護(hù)士測(cè)量鈣離子濃度和調(diào)整補(bǔ)鈣劑量的工作量。阿加曲班是一種合成精氨酸衍生物,可直接與凝血酶催化活性位點(diǎn)結(jié)合,滅活凝血酶,還可以抑制纖維蛋白形成和血小板聚集,通過多種途徑達(dá)到抗凝效果[7]。阿加曲班靜脈給藥5～10 min即可發(fā)揮抗凝效用,且半衰期短(α相15 min,β相30 min),易通過肝臟代謝。在臨床監(jiān)測(cè)方面,阿加曲班的APTT和活化凝血時(shí)間(ACT)相關(guān)性良好,可以用其來監(jiān)測(cè)抗凝效果,一般給藥2 h,凝血指標(biāo)延長(zhǎng)1.5～2.5倍,停藥1～2 h恢復(fù)正常[8]。

NM于1990年被引入作為CRRT的替代抗凝劑,但其使用主要限于日本。2005年,NM在韓國獲得許可,其在CRRT中的使用一直在增加。與枸櫞酸相比,NM對(duì)體內(nèi)內(nèi)環(huán)境影響小,特別是對(duì)堿基代謝等相關(guān)代謝影響較小。與阿加曲班相比,NM半衰期更短,可以通過血液代謝,對(duì)肝臟影響小,更適合肝功能損傷的病人。根據(jù)NM的抗凝機(jī)制,其抗凝效果可通過檢測(cè)APTT、ACT、抗Xa進(jìn)行監(jiān)測(cè),然而,ACT不僅僅代表抗凝劑的作用,還可能受到其他可變條件的影響[9],且一般醫(yī)院沒有進(jìn)行抗Xa檢測(cè)的方法,故本研究選擇APTT進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè),目標(biāo)維持靜脈端APTT值為正常值的1.5～2.5倍。本研究結(jié)果顯示,在≥75歲老年人CRRT的過程中,NM組與阿加曲班組的抗凝效果相當(dāng),在CVVHDF模式下清除BUN、Cr的能力沒有差別,2組均沒有大出血事件發(fā)生,且NM組的Hb下降明顯更少,大便隱血轉(zhuǎn)陽率更低。同時(shí),CRRT結(jié)束后,NM組外周血APTT已基本恢復(fù)正常,而阿加曲班組仍顯著高于正常水平,且在CRRT過程中,NM組與體內(nèi)凝血指標(biāo)相近的管道動(dòng)脈端血APTT水平始終明顯低于靜脈端APTT,而阿加曲班組的動(dòng)脈端APTT與靜脈端APTT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明在整個(gè)CRRT治療過程中,NM能起到體外有效抗凝而較少影響體內(nèi)凝血功能的作用。同樣,韓國一項(xiàng)研究顯示,具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的CRRT病人,NM抗凝與無抗凝相比,輸血和大出血的發(fā)生率沒有顯著差異,但NM組的濾過性凝血明顯低于無抗凝組,NM方案的濾器存活時(shí)間比無抗凝血方案明顯延長(zhǎng)[10]。NM沒有解毒劑可用,其常見的幾種不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞缺乏癥、高鉀血癥和類過敏反應(yīng)[11],也有報(bào)告稱NM會(huì)導(dǎo)致心臟驟停[12]。在本研究中,與NM使用相關(guān)的不良事件沒有發(fā)生,其中高鉀血癥完全可以通過監(jiān)測(cè)血鉀結(jié)果調(diào)整置換液鉀離子濃度避免。其他應(yīng)用NM體外抗凝的研究也較少報(bào)道有嚴(yán)重的可能與NM使用相關(guān)的不良事件。NM應(yīng)用過程中我們應(yīng)監(jiān)測(cè)血鉀、血壓,如有血壓下降、呼吸困難、瘙癢感等過敏癥狀,可立即停止使用NM并給予相應(yīng)處理。

總之,NM是一種安全有效的體外抗凝劑,在≥75歲病人CRRT中可以有效抗凝而較少影響體內(nèi)凝血功能,可為臨床醫(yī)生CRRT抗凝治療提供新的思路。