蘋果酸舒尼替尼不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

遼寧省大連市中心醫(yī)院（116033）齊菲

安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍307臨床學(xué)院（100071）陳熙

腫瘤是影響人類健康的重大疾病之一，研究發(fā)現(xiàn)全球成人惡性腫瘤有近3%的為腎細(xì)胞癌，每年會(huì)導(dǎo)致近萬人的死亡[1]。近年來腎細(xì)胞癌發(fā)病率的上升可能由于一些危險(xiǎn)因素比如吸煙，肥胖，獲得性囊性腎病以及遺傳因素（比如：希佩爾-林道綜合征），甚至包括一些更有爭議性的因素例如“西方式飲食”、職業(yè)暴露性感染、缺乏鍛煉以及一些降壓藥，鎮(zhèn)痛藥，生殖激素類藥物的使用均可增加腫瘤的發(fā)病率[2]。隨著腎細(xì)胞癌發(fā)病率的增加，相應(yīng)的治療方案也在增加?，F(xiàn)在常用的有六種分子靶向治療藥物包括索拉菲尼、蘋果酸舒尼替尼、替西羅莫司、依維莫司、貝伐單抗和帕唑帕尼。其中蘋果酸舒尼替尼通過多個(gè)臨床試驗(yàn)仍然是作為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線藥物[3][4]。

蘋果酸舒尼替尼( Sunitinib maleate)是美國輝瑞公司研發(fā)的口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，它是目前已知的作用靶點(diǎn)最多的靶向抗腫瘤藥物之一，2006年1月美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和不能耐受或伊馬替尼治療失敗的轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤[5]。目前，本品用于乳腺癌治療的研究均處于III期臨床階段，對甲狀腺癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤等多個(gè)適應(yīng)證處于II期臨床研究。另外，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、原發(fā)性肝癌和乳腺癌等其他多種實(shí)體瘤中也顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤活性。蘋果酸舒尼替尼的化學(xué)名稱為N-12-(二乙胺基)乙基2-5-1(Z)-(5- 氟-1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基2-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺。它是一種新型的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤和抗血管生成的雙重作用，代謝依賴細(xì)胞色素P450酶，是血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、干細(xì)胞因子受體、酪氨酸激酶等的抑制劑。適用于胃腸間質(zhì)瘤對伊馬替尼耐藥或者治療后進(jìn)展者，或用于腎細(xì)胞癌的治療。一般蘋果酸舒尼替尼的不良反應(yīng)是輕到中度的，現(xiàn)就其不良反應(yīng)及臨床采取的預(yù)防措施和常規(guī)處理方法進(jìn)行初步探討。

1 手足綜合征

患者大多數(shù)手部和足部在受壓力和彎曲條件下出現(xiàn)觸痛、紅斑，出現(xiàn)過度角化皮膚，存在劑量依賴，往往發(fā)生在服藥后的2～4周。1級的手足綜合征包括手或足麻木，皮膚感覺無痛性異常、紅斑等微小的變化，不影響正?；顒?dòng)。隨著病程的變化發(fā)展到2級，出現(xiàn)疼痛性紅斑或腫脹，或影響患者日常活動(dòng)。隨著癥狀嚴(yán)重程度的增加和發(fā)展進(jìn)一步變?yōu)?級，皮膚脫皮，水泡，出血和水腫。疼痛發(fā)展可能會(huì)影響日?；顒?dòng)，患者出現(xiàn)嚴(yán)重不適。針對這種手足綜合征的不良反應(yīng)的預(yù)防應(yīng)該從一開始就制定預(yù)防措施，并配合進(jìn)行全身檢查，皮膚角化的患者應(yīng)該特別注意足部和潛在的愈傷組織，配合使用尿素乳膏，建議長期使用厚棉布手套和襪子，減少過度摩擦，同時(shí)避免熱水和直曬，減少皮膚角化?；颊咛弁磭?yán)重時(shí)可以適當(dāng)采用利多卡因、可待因、普瑞巴林、局部的嗎啡或類固醇乳霜，或者局部粘合劑也可以用來緩解手和足部的裂縫。對于發(fā)展中的2級患者臨床醫(yī)生可以考慮中斷藥物直到癥狀緩解后病人可以重新開始服用同一或減劑量的藥物。而對于3級癥狀的患者應(yīng)直接中斷藥物，直到解決病人的癥狀后低劑量服用。蘋果酸舒尼替尼治療的病人所經(jīng)歷的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)就是手足綜合征。因此，為了減少這種副作用和最大發(fā)揮藥效建議在最初治療的幾周內(nèi)積極管理，監(jiān)控蘋果酸舒尼替尼的服用劑量。

2 高血壓

高血壓是服用蘋果酸舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑帕尼、貝伐單抗和其它VEGF類靶向藥物后出現(xiàn)的共性不良反應(yīng)。蘋果酸舒尼替尼引發(fā)的高血壓可能是和其它直接影響酪氨酸激酶抑制劑一樣，通過改變血管通透性導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，及減少血管舒張劑一氧化氮代謝產(chǎn)生高血壓。目前對于高血壓病人治療沒有一個(gè)特異性的指導(dǎo)方針，在治療之前病人應(yīng)該進(jìn)行一次詳細(xì)的心血管風(fēng)險(xiǎn)評估篩查。血壓應(yīng)通過標(biāo)準(zhǔn)降壓藥物來控制。特別是有心臟病或者高血壓病史的病人在服用蘋果酸舒尼替尼前六周應(yīng)該每周監(jiān)測血壓。對于服用蘋果酸舒尼替尼引起高血壓的患者在更改蘋果酸舒尼替尼劑量和時(shí)間表時(shí)應(yīng)排除其他潛在的誘導(dǎo)原因。其他潛在原因包括進(jìn)行腎小球病變，腎臟血栓性微血管病，溶血性貧血和血小板減少。一般邊緣性高血壓不需要治療。蘋果酸舒尼替尼誘發(fā)的高血壓可采用最常用的降壓藥：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑。如果持續(xù)性高血壓也可考慮配合服用鈣通道阻滯劑、利尿劑、β受體阻滯劑、α受體阻滯劑和硝酸鹽類藥物。

3 蛋白尿

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是調(diào)節(jié)腎小球通透性的重要因子，近年來研究發(fā)現(xiàn)VEGF的異常分泌增加將導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜通透性增加，促進(jìn)蛋白尿形成。服用蘋果酸舒尼替尼可抑制VEGF從而可能導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生。當(dāng)患者服用蘋果酸舒尼替尼24h內(nèi)監(jiān)測尿中蛋白質(zhì)含量≥3g時(shí)建議停止服用蘋果酸舒尼替尼；當(dāng)?shù)鞍啄蚝康陀谏鲜鏊綍r(shí)可以重新服用蘋果酸舒尼替尼。其中一些病人蛋白尿可能會(huì)反復(fù)發(fā)作。

4 心臟毒性

一些患者進(jìn)行蘋果酸舒尼替尼治療后可能會(huì)產(chǎn)生心力衰竭、心肌障礙、原發(fā)性心肌癥等。在關(guān)鍵的III期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行蘋果酸舒尼替尼治療的患者中10%的患者出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降。因此在進(jìn)行蘋果酸舒尼替尼治療前應(yīng)監(jiān)測心電圖和左心室射血分?jǐn)?shù)基線評估。處方醫(yī)生在給藥前應(yīng)詢問患者有無心臟危險(xiǎn)因素(例如充血性心力衰竭等)和冠狀動(dòng)脈病史。對出現(xiàn)充血性心力衰竭臨床表現(xiàn)的患者，建議立即停藥，無充血性心力衰竭臨床證據(jù)但LVEF小于50%以及低于基線20%的患者也應(yīng)減低劑量或停藥。

5 骨髓抑制

患者服用蘋果酸舒尼替尼后可引起中性粒細(xì)胞減少和血小板減少等不良反應(yīng)。蘋果酸舒尼替尼患者通過抑制VEGFR、Flt-3和c-Kit等可引起骨髓抑制。在給藥之前應(yīng)建議患者注意良好的衛(wèi)生和飲食習(xí)慣，經(jīng)常洗手以避免發(fā)生感染，同時(shí)注意補(bǔ)充營養(yǎng)口服補(bǔ)充中性粒細(xì)胞或者血小板之類的藥物。盡量避免與阿司匹林、非甾體抗炎藥等聯(lián)合用藥以減少出血的可能。此外患者應(yīng)注意每個(gè)月進(jìn)行一次血常規(guī)觀察中性粒細(xì)胞和血小板的數(shù)量。

6 疲勞和衰弱

藥源性疲勞可能與服用蘋果酸舒尼替尼后導(dǎo)致甲狀腺激素功能減退、癌癥并發(fā)癥（例如糖尿病、貧血和抑郁等）、心力衰竭、疼痛、疾病的惡化和其他原因造成的炎癥以及神經(jīng)病變等有關(guān)。疲勞可以通過劑量控制，嚴(yán)重疲勞應(yīng)及時(shí)停止服藥。

7 腹瀉

目前患者服用蘋果酸舒尼替尼后腹瀉的具體機(jī)制還不清楚，建議在服藥時(shí)警告患者及家屬本品可能會(huì)引起腹瀉，應(yīng)注意飲食。特別是注意不要服用咖啡因或者乳糖類產(chǎn)品。臨床護(hù)理人員應(yīng)時(shí)刻觀察排泄物，控制給藥劑量必要時(shí)口服止瀉藥及黏膜保護(hù)劑。

8 肝毒性

根據(jù)臨床試驗(yàn)表明服用蘋果酸舒尼替尼患者中有0.3%的受試者產(chǎn)生低度的肝衰竭，其癥狀包括黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高、高膽紅素血以及腦病變、凝血障礙和腎衰竭。因此建議患者每個(gè)月至少檢查一次肝功能，出現(xiàn)異常可適當(dāng)減少劑量或終止服藥。

9 結(jié)語

盡管目前臨床常用的有六種藥物治療腎細(xì)胞癌，蘋果酸舒尼替尼仍然是用于治療腎細(xì)胞癌的一線藥物。蘋果酸舒尼替尼的不良反應(yīng)多數(shù)都是輕到中度的，但考慮到有一些患者不良反應(yīng)嚴(yán)重，應(yīng)密切注意監(jiān)測這些癥狀并采取相應(yīng)干預(yù)治療。特別是手足綜合征、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少這三種高發(fā)性的不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整給藥劑量或停藥，以保證蘋果酸舒尼替尼最佳的治療效果。