胰島素泵脫敏治療妊娠期糖尿病胰島素過(guò)敏一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

晏益民，黃淑玉，鄒 毅，吳 敏，劉 峰，朱 釗，李 玲，廖世斌

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胰島素泵脫敏治療妊娠期糖尿病胰島素過(guò)敏一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

晏益民，黃淑玉*，鄒 毅，吳 敏，劉 峰，朱 釗，李 玲，廖世斌

目的 探討妊娠期糖尿病患者胰島素過(guò)敏的臨床特點(diǎn)及脫敏治療情況。方法回顧性分析1例對(duì)多種胰島素過(guò)敏的妊娠期糖尿病患者的臨床資料及脫敏治療情況，并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果本例患者于孕24周時(shí)外院初次產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)血糖升高，經(jīng)OGTT確診為妊娠期糖尿病，先后給予諾和靈30R、優(yōu)泌樂(lè)25/75、諾和銳30、諾和銳、諾和靈R及諾和靈N皮下注射后均在注射部位皮膚出現(xiàn)局部瘙癢性風(fēng)團(tuán)，轉(zhuǎn)入我院后給予胰島素泵持續(xù)皮下輸注小劑量諾和靈R脫敏治療，再未出現(xiàn)過(guò)敏情況，并逐漸增加胰島素劑量，直至血糖控制達(dá)標(biāo)。結(jié)論妊娠期糖尿病胰島素過(guò)敏較為罕見(jiàn)，臨床處理棘手。胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素是一種安全有效的脫敏治療方案。

妊娠期糖尿??；胰島素過(guò)敏；胰島素泵

0 引言

胰島素過(guò)敏的發(fā)生率不足1%[1]。妊娠期糖尿病患者在妊娠期間處于免疫抑制狀態(tài)，胰島素過(guò)敏更為罕見(jiàn)[2]。但由于胰島素是妊娠期糖尿病患者控制血糖的主要藥物，因此，一旦過(guò)敏，臨床處理棘手。筆者對(duì)最近收治的1例多種胰島素過(guò)敏的患者進(jìn)行了胰島素泵脫敏治療，臨床療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，27歲。因“孕26周，發(fā)現(xiàn)血糖升高伴注射胰島素后出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)半月余”入院?；颊?6周前出現(xiàn)停經(jīng)，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿HCG陽(yáng)性，考慮妊娠。患者24周時(shí)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院常規(guī)產(chǎn)前檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖升高，空腹血糖達(dá)7.1 mmol/L，當(dāng)時(shí)無(wú)明顯三多一少癥狀，OGTT示空腹血糖6.7 mmol/L，餐后1 h血糖11.3 mmol/L，餐后2 h血糖10.2 mmol/L，確診為“妊娠期糖尿病”。首先給予“諾和靈30R早8 U、晚6 U餐前15 min皮下注射”治療，注射后第2天腹部注射部位皮膚即出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)，色紅，直徑約0.5～1 cm，伴有瘙癢，風(fēng)團(tuán)1～2 d后自行消褪，更換注射部位至上臂后仍出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)，但顏色稍淺，直徑稍小，考慮“胰島素過(guò)敏”。先后換用優(yōu)泌樂(lè)25/75、諾和銳30、諾和銳、諾和靈R及諾和靈N皮下注射后均在注射部位皮膚出現(xiàn)局部瘙癢性風(fēng)團(tuán)，轉(zhuǎn)入我院。既往有“金屬、啤酒”過(guò)敏史，主要表現(xiàn)為金屬拉鏈接觸皮膚后出現(xiàn)紅色丘疹，飲啤酒后全身瘙癢性風(fēng)團(tuán)；有“糖尿病”家族史。體格檢查：體溫36.1 ℃，脈搏86次/min，呼吸19次/min，血壓100/60 mmHg。神志清楚，精神尚可，雙肺呼吸音清，未及干濕性啰音；心率86次/min，律齊，未聞及病理性雜音；腹軟，無(wú)明顯壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及腫大；雙下肢不腫，腹部及雙上臂皮膚可見(jiàn)數(shù)個(gè)直徑約1 cm的風(fēng)團(tuán)；神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯異常。入院后查血常規(guī)示：白細(xì)胞5.72×109/L，紅細(xì)胞4.35×1012/L,血紅蛋白112 g/L,血小板116×109/L，中性粒細(xì)胞百分比79.6%；生化常規(guī)示：谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶43 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶40 U/L,血糖7.97 mmol/L，尿酸490 μmol/L，總膽固醇5.88 mmol/L，三酰甘油2.30 mmol/L；尿常規(guī)：GLU(+++)，ket(-)；糖化血紅蛋白：7.6%；胰島素抗體GAD、IAA、ICA：陰性；糞常規(guī)、甲狀腺功能均正常；心電圖示竇性心律，正常心電圖；子宮附件彩超：宮內(nèi)早孕，AVE28W；肝膽脾胰雙腎輸尿管彩超未見(jiàn)異常。入院后考慮診斷：①妊娠期糖尿?。虎谠?產(chǎn)0孕26周；③胰島素過(guò)敏。

患者外院給予諾和靈30R、優(yōu)泌樂(lè)25/75、諾和銳30、諾和銳、諾和靈R及諾和靈N均有過(guò)敏情況，主要表現(xiàn)為注射部位局部皮膚出現(xiàn)瘙癢性風(fēng)團(tuán)，直徑0.5～1 cm，于注射第2天出現(xiàn)，持續(xù)1～2 d后自行消退?？紤]患者有“啤酒”過(guò)敏史，疑其局部消毒使用酒精時(shí)過(guò)敏，逐換用生理鹽水清洗消毒，但仍有過(guò)敏發(fā)生。胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素不僅可以盡快控制血糖，國(guó)外報(bào)道還可用于胰島素過(guò)敏患者的脫敏治療，是該患者理想的治療手段。因患者有“金屬”接觸過(guò)敏史，而諾和靈30R、優(yōu)泌樂(lè)25/75、諾和銳30及諾和靈N4種胰島素制劑中均含有鋅，我們選擇使用胰島素泵持續(xù)皮下輸注諾和靈R脫敏治療。

開(kāi)始使用美敦力712型胰島素泵以諾和靈R 0.05 U/h基礎(chǔ)率持續(xù)皮下輸注，未給予餐前大劑量，第2天觀察輸注部位未見(jiàn)風(fēng)團(tuán)，局部皮膚無(wú)瘙癢，考慮無(wú)過(guò)敏情況，增加基礎(chǔ)率至諾和靈R 0.1 U/h持續(xù)皮下輸注，第3天觀察無(wú)過(guò)敏情況后再次增加基礎(chǔ)率至諾和靈R 0.2 U/h持續(xù)皮下輸注，第4天觀察無(wú)過(guò)敏情況后，增加餐前大劑量諾和靈R早4 U、中4 U、晚4 U餐前15 min泵入，第5天觀察無(wú)過(guò)敏情況后，根據(jù)監(jiān)測(cè)血糖水平，逐步增加基礎(chǔ)率至諾和靈R 0.4 U/h(晚10∶00～早6∶00)，諾和靈R 0.6 U/h(早6∶00～晚10∶00)，餐前大劑量諾和靈R早6 U、中4 U、晚6 U，再未見(jiàn)過(guò)敏情況發(fā)生，第10天血糖控制良好，空腹血糖和夜間血糖3.3～5.3 mmol/L、餐后2 h血糖5.4～6.7 mmol/L?；颊咴和饫^續(xù)胰島素泵治療，隨訪1個(gè)月未出現(xiàn)過(guò)敏情況。

2 討論

2.1 流行病學(xué)特點(diǎn) 胰島素過(guò)敏即患者在接受胰島素制劑治療后，出現(xiàn)了針對(duì)胰島素分子和(或)其制劑中添加成分的過(guò)敏反應(yīng)。國(guó)外研究報(bào)道胰島素過(guò)敏的發(fā)生率不足1%，而隨著胰島素類似物的廣泛使用，胰島素過(guò)敏的發(fā)生率更低[3]。其中不到1/3的過(guò)敏事件與胰島素分子有關(guān)，其余與胰島素制劑中的添加成分或雜質(zhì)有關(guān)[4]。

2.2 臨床特點(diǎn) 胰島素過(guò)敏是由IgE介導(dǎo)的局部或全身速發(fā)型、遲發(fā)型超敏反應(yīng)，不同患者的過(guò)敏反應(yīng)程度不一，從一般不適到威脅生命均有可能。根據(jù)癥狀表現(xiàn)不同，胰島素過(guò)敏可分為局部過(guò)敏反應(yīng)和全身過(guò)敏反應(yīng)[5]。局部過(guò)敏表現(xiàn)為皮膚瘙癢，起紅斑、硬結(jié);全身過(guò)敏可出現(xiàn)蕁麻疹、浮腫、麻木、瘙癢、呼吸困難、溶血性貧血，甚至出現(xiàn)過(guò)敏性休克，危及生命。本例患者以局部瘙癢性風(fēng)團(tuán)為主。引起胰島素過(guò)敏的原因主要包括：胰島素制劑中包含的雜質(zhì)、某些添加成分(如鋅、魚(yú)精蛋白)及胰島素分子本身等[6]。此外，胰島素過(guò)敏可能與患者的過(guò)敏體質(zhì)有關(guān)，這類患者通常伴有其他藥物及食物過(guò)敏史。也有學(xué)者認(rèn)為，遺傳因素也參與了胰島素過(guò)敏的形成，胰島素過(guò)敏受基因調(diào)控[7]。

2.3 診斷要點(diǎn) 胰島素過(guò)敏的診斷包括：患者是否為過(guò)敏體質(zhì)，注射胰島素后出現(xiàn)哪些臨床表現(xiàn)；皮膚試驗(yàn)；特異性IgE測(cè)定；停止注射胰島素后患者臨床表現(xiàn)是否消退[8]。①病史：許多胰島素過(guò)敏患者從病史即可發(fā)現(xiàn)為過(guò)敏體質(zhì)，既往對(duì)多種物質(zhì)過(guò)敏；而注射胰島素制劑后的臨床表現(xiàn)需要詳細(xì)采集與分析，了解癥狀與體征的出現(xiàn)、發(fā)展變化趨勢(shì)與注射胰島素的時(shí)間關(guān)系等。②皮膚試驗(yàn)：常用皮膚試驗(yàn)分為皮內(nèi)試驗(yàn)與點(diǎn)刺試驗(yàn)兩種。雖然在變態(tài)反應(yīng)科多用點(diǎn)刺試驗(yàn)，但因需專門(mén)點(diǎn)刺針與點(diǎn)刺技術(shù)的培訓(xùn)，故在普通病房多用皮內(nèi)試驗(yàn)。目前在胰島素制劑種類較多的情況下，皮膚試驗(yàn)不僅可以幫助診斷，而且對(duì)選取何種胰島素制劑進(jìn)行脫敏治療也大有裨益。另外，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道多種胰島素制劑的添加劑成分可用做皮膚試驗(yàn)以幫助診斷，但目前我國(guó)無(wú)相應(yīng)成熟樣品可供臨床使用。③特異性IgE測(cè)定：在有條件的情況下，可測(cè)定血清中各種胰島素特異性IgE水平以及魚(yú)精蛋白特異性IgE水平以幫助診斷。如對(duì)胰島素制劑中的添加劑過(guò)敏，則上述特異性IgE一般均為陰性。④停藥后反應(yīng)：觀察停止注射胰島素后患者的臨床癥狀和體征是否消退非常重要。

2.4 治療措施 脫敏治療是胰島素過(guò)敏的主要手段[9]。目前主要有以下幾種方案：①抗過(guò)敏治療：部分患者經(jīng)抗過(guò)敏藥物治療后癥狀可以緩解;②選用抗原性小的胰島素制劑：如將動(dòng)物胰島素改為重組人胰島素，或者將人胰島素改為胰島素類似物;③使用胰島素泵：胰島素泵持續(xù)從小劑量開(kāi)始泵入胰島素，逐漸增加劑量;④使用胰島素同時(shí)加用糖皮質(zhì)激素。胰島素泵治療在胰島素過(guò)敏的治療中取得了良好效果，原因可能是胰島素通過(guò)胰島素泵的持續(xù)小劑量釋放使患者對(duì)胰島素產(chǎn)生了耐受性，達(dá)到脫敏效果[10]。

盡管妊娠期糖尿病患者胰島素過(guò)敏在臨床上十分罕見(jiàn)，但對(duì)其血糖控制是一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。本例患者經(jīng)胰島素泵脫敏治療，未再出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，血糖控制良好。胰島素泵脫敏治療是妊娠期糖尿病胰島素過(guò)敏的理想選擇。

[1] Heinzerling L.Insulin allergy[J].Diabet Med,2013,30(8):891-892.

[2] 何平,李誠(chéng).妊娠期糖尿病與嬰兒過(guò)敏性疾病相關(guān)性的研究[J].婦產(chǎn)與遺傳(電子版),2013,(3):22-26.

[3] Wu P,Ji C,Wang M,et al.Desensitization of allergy to human insulin and its analogs by administering insulin aspart and insulin glargine[J].Ann Endocrinol (Paris),2013,74(1):56-58.

[4] Jacquier J,Chik CL,Senior PA.A practical,clinical approach to the assessment and management of suspected insulin allergy[J].Diabet Med,2013,30(8):977-985.

[5] Baur X,Bossert J,Koops F.IgE-mediated allergy to recombinant human insulin in a diabetic[J].Allergy,2003,58(7):676-678.

[6] Ben AI,Ksouri H,Trabelsi N,et al.Generalized allergy due to zinc in insulin treated with zinc-free insulin[J].Acta Diabetol,2012,49(3):239-241.

[7] 王宇,閆娜娜,衛(wèi)國(guó)紅,等.多種胰島素過(guò)敏的1型糖尿病患者脫敏一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華糖尿病雜志,2013,5(5):279-281.

[8] Brooks AP.Response to Heinzerling (Insulin allergy) and to Jacquier et al.(A practical,clinical approach to the assessment and management of suspected insulin allergy)[J].Diabet Med,2014,31(2):246.

[9] Fujikawa T,Imbe H,Date M,et al.Severe insulin allergy successfully treated with continuous subcutaneous insulin infusion[J].Diabetes Res Clin Pract,2012,97(2):e31-e33.

[10]Hasselmann C,Pecquet C,Bismuth E,et al.Continuous subcutaneous insulin infusion allows tolerance induction and diabetes treatment in a type 1 diabetic child with insulin allergy[J].Diabetes Metab,2013,39(2):174-177.

Gestational diabetes mellitus insulin allergy:a case report and literature review

YAN Yi-min,HUANG Shu-yu*,ZOU Yi,WU Min,LIU Feng,ZHU Zhao,LI Ling,LIAO Shi-bin

(Department of Endocrinology,Xiaogan Central Hospital,Xiaogan 432100,China)

Objective To explore the clinical features and desensitization treatment of gestational diabetes mellitus insulin allergy.MethodsThe clinical data for a case of insulin allergy of gestational diabetes mellitus was analyzed retrospectively,and the literatures at home and abroad were reviewed.ResultsThe patient was diagnosed with gestational diabetes mellitus by OGTT at the 24th week of gestation,after subcutaneous injection of Novolin 30R,lispro 25/75,Aspart 30,Aspart,Novolin R and Novolin N,there was local itching wheals in the injection site of skin.The allergy symptom did not appear after the desensitization therapy of continuous subcutaneous insulin infusion of small dose of Novolin R,and the dose of insulin gradually increased,until the glycemic control.ConclusionGestational diabetes insulin allergy is rare,and the treatment is intractable.Continuous subcutaneous insulin infusion is a safe and effective desensitization therapy.

Gestational diabetes mellitus; Insulin allergy; Insulin pump

2014-09-04

孝感市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 孝感 432100

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201505032