心肌再灌注損傷的防治策略

◆文 陳紅燕 劉媛 李歡歡

心肌再灌注損傷是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PPCI）缺血性心臟病過程中，對(duì)心肌造成的進(jìn)一步損傷。雖然隨著經(jīng)皮PPCI 技術(shù)及新型抗血小板等抗栓藥物的開發(fā)使心肌再灌注方案得到不斷優(yōu)化，但當(dāng)前醫(yī)學(xué)界仍缺乏減輕心肌再灌注損傷的有效方法。因此，需要尋找能預(yù)防心肌再灌注損傷并可以作為PPCI 輔助治療的新措施，以改善ST 段抬高型心肌梗死患者的臨床預(yù)后。

心肌再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制

缺血性心臟病是世界范圍內(nèi)致死及致殘的主要原因。對(duì)急性ST 段抬高型心肌梗死患者，通過直接經(jīng)皮PPCI 進(jìn)行及時(shí)有效的心肌再灌注是縮小心肌梗死范圍、保護(hù)左心室收縮功能并改善臨床預(yù)后的治療選擇。矛盾的是，心肌再灌注是一把“雙刃劍”，需要付出代價(jià)，其本身反而可能會(huì)對(duì)心肌造成進(jìn)一步損傷——這一現(xiàn)象稱為“心肌再灌注損傷”。目前的研究表明，自由基、鈣超載、心肌纖維能量代謝障礙、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞黏附分子與細(xì)胞凋亡等均可能參與缺血再灌注損傷。

對(duì)心肌缺血再灌注損傷的防治

根據(jù)心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制，對(duì)其的防治包括：抗氧化治療、減輕鈣超載、缺血預(yù)處理以及藥物預(yù)處理。

抗氧化治療自由基在許多疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要的角色，因此自由基清除劑對(duì)疾病的控制顯得尤為重要。然而，盡管有大量關(guān)于抗氧化劑的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)于臨床上缺血再灌注損傷性疾病卻沒有常規(guī)應(yīng)用，這并不是因?yàn)槿狈εR床研究。研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈手術(shù)的患者應(yīng)用維生素E，其肌鈣蛋白I（cTn-I）、心肌型肌酸激酶同工酶（CK-MB）等產(chǎn)生較對(duì)照組顯著降低，可以明顯減輕再灌注損傷。但是，另有實(shí)驗(yàn)證明，冠心病患者或具有冠心病高危因素的人長(zhǎng)期服用維生素E，效果不肯定。臨床實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化維生素即復(fù)合維生素（維生素E、維生素C 和胡蘿卜素）可顯著增加血中維生素水平，安全性良好，但是不降低5 年間任何血管疾病、腫瘤或其他主要終點(diǎn)的危險(xiǎn)性，因此長(zhǎng)期使用維生素作為補(bǔ)充治療并無任何積極療效。離體鼠心臟缺血再灌注實(shí)驗(yàn)證明，同時(shí)應(yīng)用超氧化物歧化酶、過氧化氫酶能明顯減少心肌細(xì)胞凋亡。盡管理論與科學(xué)實(shí)驗(yàn)證明自由基清除劑或抗氧化劑的聯(lián)合應(yīng)用有效，但迄今為止，這些藥物的聯(lián)合應(yīng)用在臨床上尚未廣泛開展，有待進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。

減輕鈣超載心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載是心肌缺血再灌注損傷中的決定因素。鈣超載破壞線粒體和細(xì)胞膜，降低ATP 的產(chǎn)生，使細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵酶和蛋白質(zhì)流失，降低收縮纖維的敏感性而促發(fā)加重心肌頓抑。缺血時(shí)肌漿網(wǎng)對(duì)鈣攝取下降，再灌注時(shí)進(jìn)一步下降。因而細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高，線粒體內(nèi)鈣積聚。許多研究表明，運(yùn)用鈉氫交換阻斷劑和鈉鈣交換阻斷劑進(jìn)行藥物預(yù)適應(yīng)，可以影響心肌缺血再灌注損傷的后果。國(guó)外有學(xué)者對(duì)2918 例冠脈旁路移植術(shù)患者研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用鈉氫交換抑制劑可顯著改善患者的預(yù)后。

缺血預(yù)處理（IPC）和藥物預(yù)處理（PPC）心肌預(yù)處理是一種普遍和有力的抗缺血再灌注損傷的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，適當(dāng)?shù)乃幬镱A(yù)處理可有效調(diào)動(dòng)該保護(hù)機(jī)制。

IPC 最早由Murry 及其同事在1986年報(bào)道。在這個(gè)里程碑式的實(shí)驗(yàn)中，他們證明了先給予5 分鐘非致命性缺血，然后再給予5 分鐘再灌注，如此重復(fù)4 次，能夠減輕隨后發(fā)生的長(zhǎng)時(shí)間梗死性缺血所導(dǎo)致的心肌壞死，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。在犬的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校募」Ｋ婪秶s小了75%。隨后發(fā)現(xiàn)，這一現(xiàn)象同樣存在于其他動(dòng)物物種，如大鼠、兔和豬等。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，IPC 不僅縮小梗死范圍，而且減少再灌注性心律失常、心肌細(xì)胞能量需求及內(nèi)皮損傷，并能加速心肌功能的恢復(fù)。IPC 的保護(hù)作用有兩個(gè)時(shí)間窗，第一個(gè)在IPC刺激后立即出現(xiàn)，持續(xù)3～4小時(shí)（早期或經(jīng)典預(yù)處理），第二個(gè)發(fā)生在預(yù)處理刺激后約24 小時(shí)，可以持續(xù)達(dá)72 小時(shí)（延遲或晚期預(yù)處理或者“保護(hù)作用的第二時(shí)間窗”）。離體人類心肌實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)于心肌具有保護(hù)機(jī)制的這兩個(gè)時(shí)間窗有區(qū)別，其中第一窗的保護(hù)作用明顯強(qiáng)于第二窗。IPC 早期保護(hù)作用僅可抵抗心肌壞死，而延遲保護(hù)不僅可抗心肌壞死而且可抗心肌頓抑，更有臨床應(yīng)用價(jià)值。

PPC 是根據(jù)IPC 機(jī)制，通過藥物激發(fā)或模擬機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)而呈現(xiàn)減弱心肌再灌注損傷的方法。其研究方法也是通過模擬IPC 建立起來的。1997 年首次提出，線粒體鉀離子通道是缺血預(yù)處理發(fā)揮心臟保護(hù)作用的關(guān)鍵介質(zhì)或效應(yīng)器。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)表明，其在缺血處理及尼可地爾等藥物介導(dǎo)的藥物處理中發(fā)揮作用。其中，尼可地爾是鉀離子通道開放劑（PCOs）中具有代表性的一個(gè)藥物。國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，尼可地爾既是PCOs，又具有硝酸酯的性質(zhì)，有更強(qiáng)的心肌保護(hù)效應(yīng)，可作為PPCI 的輔助用藥。