工藝變更對中藥制劑質(zhì)量的影響

北京市藥品審評中心（100061）陳旭 周立新 田曉娟 佟利家 北京中醫(yī)藥大學中藥學院（100102）倪健

中藥制劑是在中醫(yī)藥理論指導下，按照一定組方原則和配伍法度，應用現(xiàn)代科學技術(shù)、繼承和發(fā)揚中醫(yī)中藥的成功經(jīng)驗，充分凸顯了中醫(yī)臨床的優(yōu)勢與特色[1]。中藥制劑從過去的膏、丹、丸、散，發(fā)展到現(xiàn)在已有二十多種劑型，其在生產(chǎn)上市前，要經(jīng)過一系列研究與審批過程，其中工藝研究是臨床前研究的重要環(huán)節(jié)，是質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)[2]。中藥制劑從最初的提取分離到最終的成型，任何一個環(huán)節(jié)工藝參數(shù)的變更都會對藥品的有效性、安全性產(chǎn)生一定的影響，我們需要全面分析工藝變更對藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響，原料藥生產(chǎn)工藝變更可能會引起雜質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進而對藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。本文將從中藥制劑工藝的各個環(huán)節(jié)涉及到的不同因素變更問題闡述其對中藥制劑質(zhì)量的影響。

1 中藥制劑的提取

《中國藥典》一部附錄“制劑通則”共收載了26種劑型，其中除散劑不需提取，而酒劑、酊劑以乙醇為溶媒外，其余23種都涉及或必須提取。對于提取工藝，由于中藥復方的成分復雜，同一藥材在不同的復方中可能有不同的作用，因此，在工藝設(shè)計前應根據(jù)方劑的功能和主治，針對每味中藥在方劑中君、臣、佐、使的地位不同，分析有效成分與藥理作用，制訂最適宜的工藝路線。目前，中藥制劑提取最常采用正交設(shè)計試驗法和響應面法，正交設(shè)計試驗法是以概率論數(shù)理統(tǒng)計、專業(yè)技術(shù)知識和實踐經(jīng)驗為基礎(chǔ)，根據(jù)影響提取因素的多少以及具體處方的提取工藝，確定用二水平或三水平甚至多水平的正交試驗[3][4]，響應面實驗設(shè)計法是通過回歸分析得到提取條件和提取結(jié)果的關(guān)系，最終得搭配最佳提取工藝的一種方法[15]。以下將從提取涉及到的不同因素進行分類討論。

1.1 提取溶劑 中藥材的提取溶媒最常用的是水，其次是乙醇，較少應用的如乙醚、三氯甲烷、石油醚、丙酮、脂肪油等[4]。我們在提取時，應該選擇合適的溶劑，即對所需的物質(zhì)溶解度要大，這樣才能使有效成分最大的溶解出來。劉一衡等[5]考察了不同乙醇濃度對新疆藥?？偵飰A含量的影響，結(jié)果表明總生物堿含量在乙醇濃度低于60%時，隨乙醇濃度增加而升高，而乙醇濃度高于60%時隨著乙醇濃度的增加總生物堿含量反而下降。乙醇濃度在40%～80%之間時，總生物堿含量較高。高帥[6]在提取知母藥材時考察了甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和水五種不同的提取溶劑，發(fā)現(xiàn)水提取效果最好，但是提取液糊化嚴重，極難過濾，可能是藥材粉浸潤后，吸水膨脹，在熱回流提取過程中，細胞破碎，細胞中物質(zhì)流出，高溫下使提取出的淀粉糊化，最后選擇乙醇水體系作為提取劑。在考察乙醇濃度時，乙醇濃度從55%到65%，知母活性成分的提取率隨乙醇濃度增大而提高，當乙醇濃度超過65%以后，知母活性成分的提取率呈下降趨勢，但是由于65%乙醇提取物仍有糊化現(xiàn)象，最終選擇75%乙醇作為提取劑。蔡鷹[7]在優(yōu)化咽樂含片制劑工藝時，將水提取液分別用三氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取、殘渣用70%乙醇沉淀兩次得到各部分萃取物，進行小鼠腹腔毛細血管通透性藥效實驗，結(jié)果顯示水提液正丁醇部分和70%乙醇沉淀部分藥效結(jié)果良好。張蘩[8]在研究大黃總蒽醌提取所用溶劑時分別考察了甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、石油醚、正己烷七種溶劑，結(jié)果表明乙醇提取效果最好，在深入考察醇濃度時，發(fā)現(xiàn)80%乙醇濃度最適宜。周彩榮等[9]考察了石油醚、正己烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和乙醇六種溶劑在微波提取時對山茱萸果核油的提取率，發(fā)現(xiàn)丙酮的提取率最高。趙凱[14]在研究浸提溶劑對葎草多酚提取率的影響實驗中得出甲醇的提取效果最好，剩下依次是95%乙醇、丙酮和乙醇，水的效果最差，但是考慮到毒性問題，最終選擇了95%乙醇，可見提取溶劑的極性對多酚的提取率有較大的影響。曹佳佳等[18]在確定西紅花提取工藝時考察了不同醇濃度對西紅花苷得率的影響，發(fā)現(xiàn)在乙醇濃度大于50%時，其得率開始緩慢下降，故確定了其最佳醇濃度為50%。

（未完待續(xù)）