丹參酮ⅡA對心血管疾病作用的研究進(jìn)展

黃劍鋒　段勇　肖善花#　文淵　張必龍　鐘偉兵　熊玲兵　指導(dǎo)：黃紹烈

（1南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院南昌330006；2湖南省長沙市第三醫(yī)院長沙410015；3江西省贛州市立醫(yī)院贛州341000；4江西省南昌市第三醫(yī)院南昌330009；5南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院2014級研究生南昌330031）

關(guān)鍵詞：心血管疾??；丹參酮ⅡA；綜述

中圖分類號：R54文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi:10.13638/j.issn.1671-4040.2015.12.048

丹參酮ⅡA對心血管疾病作用的研究進(jìn)展

黃劍鋒1段勇2肖善花1#文淵1張必龍3鐘偉兵4熊玲兵5指導(dǎo)：黃紹烈1

（1南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院南昌330006；2湖南省長沙市第三醫(yī)院長沙410015；3江西省贛州市立醫(yī)院贛州341000；4江西省南昌市第三醫(yī)院南昌330009；5南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院2014級研究生南昌330031）

關(guān)鍵詞：心血管疾病；丹參酮ⅡA；綜述

中圖分類號：R54文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi:10.13638/j.issn.1671-4040.2015.12.048

丹參酮ⅡA（TanshinoneⅡA，TanⅡA）是從唇形科中藥丹參中提取的有效成分，為二萜醌類化合物，參與機(jī)體多種生物化學(xué)反應(yīng)而具有多種生物活性，體外試驗(yàn)表明，其具有抗血小板聚集、抗自由基損害、抗心律失常、降低血液黏度、改善微循環(huán)、拮抗血管緊張素Ⅱ、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用，隨著人們對其研究的深入，其作用范圍也在進(jìn)一步擴(kuò)大，其磺酸化后的丹參酮ⅡA磺酸鈉（Sodium TanshinoneⅡA Sulfonate，STS）現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)就TanⅡA對缺血再灌注、心肌肥厚、動脈粥樣硬化和心律失常的作用作一綜述。

1　TanⅡA與缺血再灌注（Ischemia Reperfusion，IR）

缺血再灌注損傷（Ischemia Reperfusion Injury，IRI）是指組織缺血再灌注后，由于活性氧產(chǎn)生、中性粒細(xì)胞活化等導(dǎo)致炎癥、細(xì)胞凋亡和損傷的過程，且再灌注后加重組織細(xì)胞的代謝障礙和結(jié)構(gòu)破壞，使組織損害進(jìn)一步嚴(yán)重［1］。

1.1TanⅡA對血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響TanⅡA對IR引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞（Vascular Endothelia Cell，VEC）損傷具有保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA保護(hù)IR引起的VEC損傷主要是通過其較強(qiáng)的抗氧化作用實(shí)現(xiàn)的［2］。李林平等［3］研究顯示，丹參酮ⅡA磺酸鈉可以通過增加細(xì)胞分泌一氧化氮（NO）水平和降低內(nèi)皮素（ET）水平來發(fā)揮對冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。

1.2TanⅡA對細(xì)胞因子的影響單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等趨化因子可趨化單核/巨噬細(xì)胞穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入損傷組織中，與缺血再灌注損傷的產(chǎn)生有密切關(guān)系，文獻(xiàn)報道，TanⅡA能夠減輕心臟IR后的前炎癥細(xì)胞因子如MCP21、血小板活化因子（PAF）抑制白細(xì)胞的活化以及中性粒細(xì)胞、血小板等在心肌缺血區(qū)聚集，從而抑制組織損傷［4］。1.3TanⅡA抗氧化作用TanⅡA具有抗氧化作用，在抑制心腦缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要的作用。研究顯示它能夠清除氧自由基，顯著降低缺血側(cè)腦組織中丙二醛（Malondialdehyde，MDA）的含量，提高腦組織及心肌細(xì)胞超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）活性和三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate，ATP）水平，對缺血再灌注腦損傷具有保護(hù)作用［5］。研究表明，STS能夠提高SOD活性，降低IR產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物含量，能一定程度的減輕大鼠心肌IRI［6］。馮旭霞等［7］研究顯示，在急性心肌梗死溶栓前應(yīng)用STS，使患者血漿中的SOD和肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）濃度升高，并有效降低MDA及肌酸肌酶同工酶（CK-MB）的濃度，對急性心肌梗死溶栓后心肌IRI早期可能有一定的保護(hù)作用。Prohibitin蛋白（PHB蛋白）是一類新型的分子伴侶蛋白，具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，在生物體內(nèi)具有重要的作用。同時其具有顯著的抗氧化作用，并可增加ATP酶活性、抑制細(xì)胞鈣超載、抑制心肌細(xì)胞凋亡作用。PHB蛋白在心肌IRI及心肌細(xì)胞氧化損傷時呈高表達(dá)，其表達(dá)增加可能為心肌細(xì)胞內(nèi)源性抗損傷作用的代償性反應(yīng)。TanⅡA可顯著降低IRI及氧化損傷時心肌細(xì)胞中PHB蛋白表達(dá)水平，其機(jī)制可能是通過抗氧化作用減輕心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，從而減少心肌細(xì)胞代償性的PHB蛋白表達(dá)。

2　TanⅡA與心肌肥厚

心肌肥厚是由血流動力學(xué)因素和神經(jīng)體液因子作用而引起的心肌組織代償性生長和病理性重構(gòu)的過程，是致心肌肥厚因子和抑制心肌肥厚因子失衡的過程。機(jī)體中除了致心肌肥厚的因素，如心臟壓力超負(fù)荷、血管緊張素及兒茶酚胺等血流動力學(xué)和非血流動力學(xué)因素以外，還存在一些防止心肌肥厚發(fā)生和發(fā)展的因子，這些因子的相對或絕對的缺乏，可能是導(dǎo)致心肌肥厚發(fā)生和發(fā)展的重要原因［8］。目前有研究顯示，一氧化氮/一氧化氮合酶（NO/NOS）很可能是與心肌肥厚有關(guān)聯(lián)的、重要的內(nèi)分泌因子之一［9］。李永勝等［10］研究顯示，TanⅡA對心肌肥厚的逆轉(zhuǎn)作用是非血壓依從性的，TanⅡA通過抑制蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）蛋白的表達(dá)、促進(jìn)心肌局部NO的產(chǎn)生及內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial Nitric Oxide Synthase，eNOS）基因表達(dá)，起到阻止、逆轉(zhuǎn)高血壓心肌肥厚的發(fā)展。

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑之一，在心肌肥厚的生理及病理過程中起著重要的作用。MAPK信號通路包括：ERK、c2Jun氨基末端激酶（JNK）、p38。其中，ERK與p38信號通路已被證明與心肌肥厚的應(yīng)答相關(guān)。Takahashi等［11］認(rèn)為TanⅡA可以減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的肥厚程度。也有研究顯示，TanⅡA可以通過Mek/Erk信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌肥厚［12～13］。由于細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellular Regulated Protein Kinases，ERK）的磷酸化可以直接激活下游基因的轉(zhuǎn)錄，引起心肌細(xì)胞肥厚，所以減少ERK的磷酸化可以減輕心肌肥厚程度。在TanⅡA對胸主動脈縮窄模型中激活的ERK與p38磷酸化的影響研究中，發(fā)現(xiàn)TanⅡA可以減少ERK磷酸化，從而減輕心肌肥厚［14］。此外，TanⅡA可以促進(jìn)p38的磷酸化，發(fā)揮潛在的抗心肌肥厚的作用。由此可見，TanⅡA對MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響可通過調(diào)節(jié)ERK與p38兩條途徑來發(fā)揮其作用。一方面，通過抑制ERK通路減輕生理性的代償性肥大；另一方面，通過激活p38通路減輕病理性的心肌肥厚［14］。

3　TanⅡA與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種在發(fā)病起始和整個過程中都伴有免疫反應(yīng)的慢性炎癥性疾病，是心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)。炎癥和免疫反應(yīng)在AS的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演十分重要的角色，Epstein等［15］指出AS是一種炎性疾病。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是AS形成的早期病變，內(nèi)皮細(xì)胞損傷是AS發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)。血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有著密切關(guān)系，它是造成動脈粥樣硬化的始動因素。

3.1TanⅡA對活性氧自由基的影響活性氧自由基是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的主要原因之一，過氧化氫（H2O2）是活性氧，可促進(jìn)自由基生成。生物體內(nèi)H2O2如不及時消除可透過細(xì)胞膜，在膜外與亞鐵離子或銅離子生成羥自由基·OH，從而引發(fā)脂質(zhì)過氧化而導(dǎo)致細(xì)胞損傷，最終形成動脈粥樣硬化斑塊。研究發(fā)現(xiàn)：TanⅡA具有減輕H2O2損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用［16］。

3.2TanⅡA對血管平滑肌細(xì)胞的影響血管平滑肌細(xì)胞（SMC）在動脈管壁中膜的增殖，在AS形成中起著重要作用。SMC增殖又與各種細(xì)胞因子密切相關(guān)，其中巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在AS形成過程中起著十分重要的作用。TanⅡA能降低SMC增殖相關(guān)基因c-myc的表達(dá)，提示TanⅡA可能具有抑制SMC增殖的作用［17］。

3.3TanⅡA對血脂的影響血液中膽固醇濃度增高，特別是低密度脂蛋白含量增加可引起動脈損傷，導(dǎo)致前列腺環(huán)素（Prostacyclin，PGI）合成障礙，從而與血栓素（Thromboxane，TXA）平衡失調(diào)，促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展。王新星等［18］研究表明丹參酮ⅡA具有抗氧化作用，可能防止LDL的氧化，從而保護(hù)EC，維持其分泌PGI的正常功能，從而抗動脈粥樣硬化的效果。高脂血癥或高膽固醇血癥是AS最主要的高危因素。當(dāng)機(jī)體存在這些危險因素時，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)L精氨酸的生物利用度下降，一氧化氮合酶對L精氨酸親和力下降，同時內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放NO增多，滅活NO加快，特別是氧化脂質(zhì)蛋白更易滅活NO，NO受體信號傳遞受到抑制，NO功能不能得到發(fā)揮，不僅使血管收縮，還促進(jìn)平滑肌增生和激活巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞生成，促進(jìn)血小板黏附與聚集，最終導(dǎo)致粥樣硬化病變。所以，能否長期而穩(wěn)定的降低異常血脂濃度和維持正常的NO濃度，成為防止AS的發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵。研究表明［19］，丹參酮ⅡA能夠明顯降低AS家兔血清TG濃度、升高NO濃度，從而抑制AS斑塊的形成，具有明確的抗AS的作用。

3.4TanⅡA對免疫的影響Toll受體（TLRs）在細(xì)胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)中起到重要作用，是聯(lián)系天然免疫與獲得性免疫的橋梁［20］。當(dāng)脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）與EA.hy926細(xì)胞膜上TLR4受體作用后，啟動細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，通過激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB），引起TNF-α、NO等多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放［21］，并激活獲得性免疫，最終引起全身或局部炎癥反應(yīng)綜合征。TLR4在血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)疾病中起著重要作用。有研究［22］表明LPS刺激EA.hy926細(xì)胞使TLR4的表達(dá)升高，而TanⅡA能抑制TLR4的表達(dá)，提示TanⅡA可能通過抑制TLR4的表達(dá)從而干預(yù)TLR4/NF-κB信號通路的激活。TNF-α是TLR4/NF-κB信號通路中的下游信號，由此說明TNF-α可能是TanⅡA發(fā)揮抗炎作用進(jìn)而干預(yù)AS發(fā)生、發(fā)展的靶分子之一。TanⅡA可通過抑制NF-κB的激活及其相關(guān)黏附分子ICAM-1、VCAM-1 mRNA表達(dá)，這有利于抑制動脈粥樣硬化過程中的炎癥從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。有研究［23］稱，TanⅡA還能提升AS斑塊的穩(wěn)定性。

4　TanⅡA與心律失常

細(xì)胞內(nèi)鈣超載是引起心律失常的重要因素。鈣超載的細(xì)胞激活Na+-Ca2+交換，引起細(xì)胞除極化，增加潛在起搏點(diǎn)舒張后期的除極化，產(chǎn)生期外收縮。缺血時Ca2+升高，細(xì)胞縫隙連接的傳導(dǎo)性降低，細(xì)胞耦聯(lián)障礙，折返的發(fā)生率增高。TanⅡA使正常心肌Ca2+降低，明顯抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，具有鈣通道阻滯作用。近年來有實(shí)驗(yàn)研究表明STS抑制豚鼠單個心肌細(xì)胞L型鈣電流，推測STS通過抑制缺氧細(xì)胞鈣超載，減少觸發(fā)活動和折返，降低心率而防治心律失常。但目前有研究表明microRNA參與了心肌缺血、缺血后心臟重塑、心肌梗死后繼發(fā)性心律失常等相關(guān)的病理過程。微小RNA-1（miR-1）作為抗心律失常的新靶點(diǎn)，在心?；颊呒叭毖笫笮募∶黠@升高，并下調(diào)心肌離子通道的表達(dá)，干擾心肌電活動，加劇心肌損傷。單宏麗等［24］采用左冠狀動脈前降支結(jié)扎誘發(fā)大鼠心肌缺血模型和培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞缺氧模型研究顯示，TanⅡA［20 mg/（kg·d）］能明顯降低心梗后心律失常的發(fā)生率，減少室速和室顫的發(fā)生及持續(xù)時間，顯著降低心梗大鼠的死亡率。研究顯示，TanⅡA是通過MAPKs和SRF調(diào)節(jié)miR-1改善心肌離子通道失衡，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用，提示TanⅡA通過抑制miR-1的表達(dá)發(fā)揮心肌保護(hù)和抗心律失常作用。也有研究表明，STS具有類異搏定樣L-型鈣通道阻斷劑作用，可用于心肌IRI和心律失常的防治，作用機(jī)制與減少氧自由基有關(guān)。

TanⅡA除具有上述心血管作用外，還具有其它的藥理作用，如保護(hù)細(xì)胞、抗氧化和改善肝功能等，臨床應(yīng)用前景廣闊，但其作用機(jī)制，有待于進(jìn)一步研究。TanⅡA在心血管疾病中的治療作用得到肯定，但是能否改善心血管疾病的長期預(yù)后有待進(jìn)一步的前瞻性的研究，對于提升我國民族藥的國際地位以及影響力具有重要意義。

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2015-07-14）

肖善花，E-mail:417915025@qq.com