他克莫司在臨床肝移植中的應用指南

中華醫(yī)學會器官移植學分會

1984年，他克莫司的有效成分首次在日本從土壤真菌的肉湯培養(yǎng)基中提取出來，實驗室命名為FK506，通用名為他克莫司（Tarolimus，Tac）。1993年，Tac首先于日本上市，1994年在美國和英國等國家上市，1999年在中國上市，商品名為普樂可復。

Tac屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI），其免疫抑制作用機制主要是通過與T淋巴細胞內(nèi)的FK506受體結合蛋白-12（FKBP-12）結合，形成Tac-FKBP-12復合體，該復合體與鈣調(diào)磷酸酶結合，并抑制后者的活化，在分子水平上干擾、抑制白細胞介素-2（IL-2）的合成，抑制細胞毒性T淋巴細胞向移植物的浸潤，從而達到預防和（或）治療排斥反應的目的。

證據(jù)表明，以Tac為基礎的免疫抑制方案顯著降低了肝移植后急性排斥反應、耐糖皮質(zhì)激素排斥反應、難治性排斥反應以及慢性排斥反應的發(fā)生率，顯著改善了移植物功能，減少了糖皮質(zhì)激素的用量，并降低了巨細胞病毒（CMV）等感染的發(fā)生率。目前，Tac已經(jīng)成為肝移植受者主要的免疫抑制劑。

在肝移植受者中，目前以Tac為基礎的免疫抑制方案主要有Tac +硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯（MMF）+糖皮質(zhì)激素、Tac +糖皮質(zhì)激素、Tac +MMF以及Tac單用等。由于治療窗狹窄，Tac的給藥劑量應遵循個體化原則，同時注意血藥濃度的監(jiān)測。對于一些特殊人群如腎功能減退的受者，尤應重視Tac的給藥時機、劑量調(diào)整等。

1 Tac在成人肝移植中的應用

1.1 使用方法

1.1.1 口服途徑：起始劑量0.075～0.150 mg/ （kg·d），分2次服用（早晨和晚上），最好用溫水送服。建議空腹，或者至少在餐前1小時或餐后2～3小時服用。如必要，可將膠囊內(nèi)容物懸浮于水，經(jīng)鼻飼管給藥。

1.1.2 靜脈途徑：若受者不能口服，首劑需靜脈給藥，總量 0.01～ 0.05 mg/（kg·d），24小時持續(xù)靜脈滴注。根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。

一般推薦口服給藥，無法口服或胃腸外給藥時才考慮靜脈用藥，但應盡早（一般2～3天內(nèi)）轉為口服給藥。從靜脈轉口服時，首次口服劑量應在停止靜脈用藥后8～12小時給予。

不論口服還是靜脈給藥，首次劑量宜在肝移植后24～48小時內(nèi)給予，腎功能不全者可根據(jù)情況推遲給藥，每天2次，口服給藥間隔為12小時。維持治療期間，在對排斥反應和受者的耐受性進行綜合評估的基礎上調(diào)整劑量。

1.1.3 關于起始劑量：一般情況下，Tac用于肝移植受者的起始劑量低于腎移植，目前國內(nèi)推薦的起始劑量為 0.10 mg/（kg·d）。

1.2 血藥濃度的監(jiān)測和目標濃度：Tac屬于治療窗狹窄的藥物，治療劑量和中毒劑量相當接近，且個體差異較大，因此必須注意血藥濃度的監(jiān)測。血藥濃度的監(jiān)測頻率根據(jù)臨床需要而定，理想的監(jiān)測時間為開始服用后的第2天或第3天，抽血時間應為服藥前5～10分鐘。移植后第1、2周每周檢測3次，第3、4周每周檢測2次，第5、6周每周檢測1次，第7～12周每2周檢測1次。特殊情況下，如肝功能改變、出現(xiàn)藥物不良反應、使用能改變Tac藥代動力學的藥物時，必須增加監(jiān)測頻率。調(diào)整Tac劑量后，或從其他免疫抑制劑轉換為Tac后，也應進行血藥濃度的測定。

目前Tac最常用的目標血液濃度谷值為5～20 μg/L，不過，國外不同移植中心在移植后早期和維持治療期的目標血液濃度谷值略有不同。指南建議：移植后第1個月，目標血液濃度為10～15 μg/L，第2、3個月為7～11 μg/L，3個月以后為5.0～8.0 μg/L，并維持在該水平。

1.3 藥物間的相互作用：口服Tac的生物利用度會受到食物的影響。在有食物存在的情況下，Tac的吸收速度和吸收量都降低，特別是高脂飲食的影響最大。因此，建議在空腹或至少在餐前1小時或餐后2～3小時服用Tac，以獲得最佳吸收效果。

目前，有關Tac與其他藥物間相互作用的臨床資料有限，主要來自體外研究。Tac主要經(jīng)細胞色素P450 3A4代謝，因此理論上來講，同時使用能誘導細胞色素P450 3A4同工酶系統(tǒng)的藥物如巴比妥類、苯妥因、利福平、卡馬西平等可降低Tac的血藥濃度，而氟康唑、奧美拉唑、鹽酸維拉帕米等可抑制細胞色素P450 3A4同工酶系統(tǒng)的藥物則有可能增加Tac的血藥濃度。

Tac與已知有腎毒性的藥物聯(lián)合應用時應慎重，如氨基糖苷類、兩性霉素B、萬古霉素、復方磺胺甲 唑和非甾體類抗炎藥等；與更昔洛韋、阿昔洛韋等合用時有可能會增加這些藥物的神經(jīng)毒性。此外，服用Tac有可能導致高鉀血癥或加重原有的高鉀血癥，因此服藥期間應避免攝入大量的鉀或服用保鉀利尿劑。

2 Tac在不同肝移植受者中的應用

2.1 老年肝移植受者：近年來，老年患者進行肝移植的病例逐年增加。1994年，美國40%的肝移植受者年齡＞50歲，5%的肝移植受者年齡超過65歲；2004年時，兩組比例分別上升到59%和9%。在我國，年齡＞60歲的肝移植受者約占5%。與較年輕的受者相比，老年受者因感染和心血管疾病所致的病死率升高，而排斥反應發(fā)生的可能性下降，移植物存活率也有下降的趨勢（盡管不一定有統(tǒng)計學意義）。

影響老年受者Tac給藥劑量的因素主要包括：① 藥代動力學，老年受者CYP3A和P-糖蛋白（P-glycoprotein）表達和（或）活性等的變化可能影響Tac的藥代動力學；② 合并疾病，老年受者常合并其他疾病，從而影響受者的用藥以及移植物存活率；③ 合并用藥，老年受者同時服用其他的藥物可能會對Tac血藥濃度產(chǎn)生影響；④ 供肝因素，老年受者獲得的供肝更可能來自于年齡較大的供者，從而可能影響移植物存活率以及免疫抑制劑的使用。

目前，有關Tac在老年受者中的用量和血藥濃度的研究仍然缺乏。一般認為，對于老年受者，Tac的起始劑量和目標血藥濃度并不需特別調(diào)整，而維持劑量和維持期的目標血藥濃度可控制在普通人群的下限水平。與此同時，應加強對血藥濃度的監(jiān)測，尤其是伴有其他疾病而同時服用多種藥物者，不論是開始服用一種新的藥物還是停用一種藥物，都應監(jiān)測Tac血藥濃度，直至重新達到穩(wěn)態(tài)目標血藥濃度。

2.2 兒童肝移植受者：兒童肝移植受者接受Tac治療時，受者和移植物的長期存活率、撤糖皮質(zhì)激素的受者比例都顯著高于使用環(huán)孢素A（CsA）者，而再移植率、急性排斥反應和耐糖皮質(zhì)激素的急性排斥反應發(fā)生率以及糖皮質(zhì)激素平均用量則顯著低于使用CsA者。此外，與成人肝移植受者相比，接受Tac治療的兒童受者糖尿病的發(fā)病率顯著下降。

一般而言，由于兒童對Tac的代謝和清除較快，因此需要給予較高的單位體重劑量才能達到與成人相同的血藥濃度。在兒童肝移植受者中，Tac起始口服劑量略高于成人受者，目標血液濃度谷值則與成人相當。

2.3 妊娠肝移植受者：絕大多數(shù)生育期婦女肝移植后懷孕都可獲得滿意的妊娠結局，不過一般建議在移植1年后再考慮妊娠以降低早產(chǎn)的風險。妊娠后，由于體重和體內(nèi)分布容積的增加，免疫抑制劑的用量可能有所增加。不過，對于接受以Tac為基礎免疫抑制劑的女性肝移植受者，一項回顧性研究（肝移植受者55例）發(fā)現(xiàn)，在整個妊娠期間（平均受孕時間為肝移植后26個月）Tac的日均用量和平均血藥濃度谷值基本上穩(wěn)定在妊娠前水平。

對于肝移植后妊娠的婦女，建議給予最小劑量的Tac以維持目標血藥濃度谷值在4～8 μg/L。同時，由于所有肝移植后的妊娠婦女都屬于高危人群，因此，移植醫(yī)生和婦產(chǎn)科醫(yī)生都應對妊娠期間的移植受者進行密切隨訪。

2.4 乙型肝炎病毒（HBV）感染的肝移植受者：對于乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的肝移植受者，近年來使用抗乙型肝炎球蛋白（HBIG）聯(lián)合拉米夫定治療已成為預防肝移植術后乙型肝炎復發(fā)的標準方案，95%以上的受者可以避免HBV再感染，Tac的用藥方案與一般受者相似。一旦發(fā)生HBV再感染，很容易導致移植物損傷和功能衰竭。對于已經(jīng)感染HBV的肝移植受者，應注意調(diào)整Tac的用量，使血藥濃度維持在治療窗內(nèi)。

2.5 丙型肝炎病毒（HCV）感染的肝移植受者：對于丙型肝炎患者，其肝移植后HCV再感染常難以避免，對移植物和受者的長期存活有較大影響，如何治療HCV再感染是目前肝移植領域最重要的議題之一，預防性給予抗病毒藥物可能對部分受者有效，但還需進一步研究證實。

抗急性排斥反應治療是肝移植后重型丙型肝炎最重要的危險因素之一，以Tac為基礎的免疫抑制方案可減少急性排斥反應，因此可能有助于改善HCV感染受者的長期結局。糖皮質(zhì)激素的使用可加重移植肝肝炎的嚴重程度，導致不良結局，無糖皮質(zhì)激素方案可顯著降低HCV復發(fā)率，減輕移植肝肝炎的嚴重程度，降低肝硬化的發(fā)生率，改善受者和移植物存活率。

因此，對于HCV感染的肝移植受者，以Tac為基礎的、無糖皮質(zhì)激素方案（Tac+MMF或Tac單藥治療）是一種更好的選擇。Tac在這些受者中的起始劑量和目標濃度與一般肝移植受者并無明顯差異。需要指出的是，HCV感染可影響Tac的代謝，增加其血藥濃度，這一過程可隨著抗病毒藥物的應用、HCV相關性炎癥反應的消除而改善。

2.6 原發(fā)病為肝癌的肝移植受者：對于接受肝移植治療的肝癌患者，肝癌復發(fā)是導致受者長期存活率較低的主要原因?，F(xiàn)有的研究表明，肝移植后長期使用較高劑量的免疫抑制劑有可能是腫瘤復發(fā)的重要危險因素。現(xiàn)有的證據(jù)表明，在這些肝移植受者中，在不發(fā)生急性排斥反應的前提下，減少免疫抑制劑的種類和（或）劑量是一種切實可行的預防策略。建議Tac的起始劑量可略低于一般肝移植受者。目標血藥濃度在移植后第1個月為8～10 μg/L，第2、3個月為6～8 μg/L，3個月以后為5～6 μg/L并維持，同時可考慮早期撤除糖皮質(zhì)激素。

2.7 原發(fā)病為自身免疫性肝病的肝移植受者：因各種自身免疫性肝病接受肝移植的受者，有12%～46%受者的原發(fā)病可在移植后1～8年復發(fā)，同時，非免疫性肝病的肝移植受者也有3%～5%可發(fā)生自身免疫性肝?。ㄒ话惆l(fā)生在移植后晚期）。如果沒有及時發(fā)現(xiàn)并給予治療，可導致移植物功能喪失。一般而言，自身免疫性肝病患者肝移植后對糖皮質(zhì)激素治療比較敏感。因此，一旦受者發(fā)生自身免疫性肝病，如果是已經(jīng)撤除糖皮質(zhì)激素者，可重新加用糖皮質(zhì)激素，同時適當減少Tac的用量，必要時可加用硫唑嘌呤（Aza）。Tac的目標血藥濃度可維持在5 μg/L左右。

2.8 CMV感染的肝移植受者：肝移植受者中CMV感染相當常見。不同的調(diào)查人群中，血清CMV抗體陽性率為40%～100%，在沒有使用預防性抗病毒措施的情況下，22%～30%的肝移植受者可出現(xiàn)CMV感染相關的臨床癥狀。除了CMV血清學陰性受者接受血清學陽性供肝是CMV感染的危險因素外，免疫抑制劑的類型和使用強度也是CMV感染的重要外因。對于CMV感染的高危人群，以Tac為基礎的免疫抑制方案（尤其是無糖皮質(zhì)激素方案、單藥或二聯(lián)方案）有一定的優(yōu)勢。同時，應考慮給予更昔洛韋等預防性治療。對于出現(xiàn)CMV感染相關臨床癥狀的受者或診斷為CMV病的受者，發(fā)病期間在密切監(jiān)測肝功能的情況下，可考慮減少或停用免疫抑制劑直至控制感染，然后重新調(diào)整Tac劑量。

2.9 腎功能或肝功能損傷的肝移植受者

2.9.1 腎功能受損：腎功能不全在肝移植受者中相當常見。美國1990年1月至2000年12月間的69 321例非腎器官移植受者的資料表明，肝移植受者慢性腎功能衰竭的5年累積發(fā)生率達18.1%。對于伴有腎功能不全的受者，建議術后推遲使用Tac，可加用單克隆抗體（抗IL-2受體），然后根據(jù)腎功能恢復情況給予最低推薦劑量（即推薦劑量的下限）的Tac，同時根據(jù)具體情況進一步調(diào)整劑量。在治療過程中出現(xiàn)腎功能損傷的受者，Tac的劑量可減少20%，目標血液濃度谷值可維持在6 μg/L（4 ～ 8 μg/L）。

2.9.2 肝功能受損：對于移植后肝功能延遲恢復、膽汁排出量不足以及原因不明的肝功能受損但高度懷疑與藥物相關的受者，建議減少Tac的用量或停藥，然后根據(jù)肝功能恢復情況給予較低劑量的Tac口服〔（0.050～ 0.075 mg/（kg·d）〕。對于接受擴大標準供者的肝移植者，也建議減少Tac的用量。

2.10 Tac在部分肝移植受者中的應用：近年來活體肝移植呈上升趨勢。目前，在活體肝移植中比較常用的免疫抑制方案包括單克隆抗體誘導（如巴利昔單抗）+ Tac（+皮質(zhì)激素）和Tac + MMF（+糖皮質(zhì)激素）。

2.1 0.1 單克隆抗體（巴利昔單抗）：可在手術當天和術后第4天分別靜脈給予20 mg各1次。

2.1 0.2 Tac：起始劑量 0.050 ～ 0.075 mg/（kg·d），分2次口服給藥，移植后24小時（最好6小時）內(nèi)給藥。目標血藥濃度谷值：移植后前3個月（或更早期，如術后2周）為10～15 μg/L，此后維持在 5 ～ 10 μg/L。

2.1 0.3 糖皮質(zhì)激素：可在術中靜脈給予甲潑尼龍500～1 000 mg，隨后逐漸減量，1周后可改為潑尼松20 mg口服，每天1次，此后根據(jù)情況進一步減量，1～2個月后停用。

2.1 0.4 MMF：由于肝移植后1周MMF的口服利用度和血藥濃度低（1個月后改善），因此，術后早期（前3～5天）MMF可靜脈用藥（1 g，每天2次），受者耐受口服流質(zhì)后改用口服。

需要指出的是，以成人活體肝移植為例，其使用的肝右葉移植物一般只占全肝的50%～60%，盡管移植后2周即可再生至全肝的90%以上，但早期肝臟對藥物的代謝能力仍然有限，如果按照全肝移植的劑量給藥容易導致早期血藥濃度過高，因此在移植后前3個月，Tac的劑量較全肝移植減少一半左右即可達到相似的血藥濃度，此后兩者劑量需求無明顯差別。

3 Tac與CsA在肝移植受者中的相互轉換

3.1 CsA轉換為Tac：對于由CsA轉換為Tac的受者，建議在停用CsA后24小時開始使用Tac，空腹給藥，或至少餐前1小時或餐后2～3小時口服。① 因排斥反應而轉換者：Tac的用量為0.10～0.15 mg/（kg·d），分2次給藥，目標血液濃度谷值為5～15 μg/L；② 因CsA毒性而轉換者：Tac的用量為 0.05～ 0.10 mg/（kg·d），分 2次給藥，目標血液濃度谷值為5～8 μg/L。

3.2 Tac轉換為CsA：對于由Tac轉換為CsA的受者，建議在停用Tac后24小時開始使用CsA。CsA首次給藥劑量依賴于移植受者的肝腎功能情況和Tac血藥濃度谷值。以微乳化CsA為例（因不能耐受Tac不良反應而轉換）：首次劑量為2～3 mg/（kg·d），分2次服用，目標血藥濃度谷值為 0.041 6 ～ 0.124 8 μmol/L（0.050 ～ 0.150 mg/L）。

4 肝移植受者中常用的以Tac為基礎的免疫抑制方案

4.1 三聯(lián)方案

4.1.1 Tac +小劑量MMF +糖皮質(zhì)激素：Tac的起始劑量為0.1 mg/kg，目標濃度同前。MMF的起始劑量為0.75 g，每12小時1次，1個月后減至0.5 g，每12小時1次。糖皮質(zhì)激素的使用，術中給予甲潑尼龍500～1 000 mg或5 mg/kg靜脈注射，術后第1天為200 mg/d，至第5天為40 mg/d（每天減40 mg），第6天開始改用潑尼松20 mg/d口服，此后逐漸減量，第1、2、3個月分別給予潑尼松15～20 mg/d、10～15 mg/d和5～10 mg/d口服，從第4個月起可根據(jù)具體情況考慮完全撤除皮質(zhì)激素。

4.1.2 Tac + Aza +糖皮質(zhì)激素：Tac的起始劑量為0.1 mg/（kg·d），目標濃度同前。Aza的用量為1～2 mg/d，單次給藥，靜脈或口服。糖皮質(zhì)激素用法同前。

4.2 二聯(lián)方案

4.2.1 無抗體誘導的Tac為基礎的二聯(lián)方案：Tac+糖皮質(zhì)激素。Tac的起始劑量為0.1 mg/（kg·d），分2次給藥，前6周的目標血藥濃度為10～15 μg/L，此后＜10 μg/L。糖皮質(zhì)激素用法同前。

4.2.2 抗體誘導的Tac為基礎的兩聯(lián)方案：巴利昔單抗+1k+皮質(zhì)激素。巴利昔單抗于術中和移植后第4天分別靜脈注射20 mg各1次。Tac的起始劑量為0.1～0.15 mg/（kg·d），目標濃度同前。糖皮質(zhì)激素用法同前。

參與本指南起草和修訂的人員（以姓氏筆畫為序）：

石炳毅 解放軍第三〇九醫(yī)院器官移植中心

朱志軍 北京友誼醫(yī)院肝移植科

朱曉峰 中山大學附屬第一醫(yī)院器官移植科

朱繼業(yè) 北京大學人民醫(yī)院肝膽外科

李寧 首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院肝膽外科

陳實 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院器官移植研究所

陳知水 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院器官移植研究所

夏強 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院肝臟外科

董家鴻 解放軍總醫(yī)院肝膽外科

竇科峰 第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院肝膽外科

樊 嘉 復旦大學附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科