視網(wǎng)膜神經(jīng)血管相互作用機制及其在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的病理改變的研究進展

李 紅 綜述，樊映川 審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院眼科，四川 成都 610072)

視網(wǎng)膜神經(jīng)血管相互作用機制及其在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的病理改變的研究進展

李 紅1綜述，樊映川2審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院眼科，四川 成都 610072)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)的發(fā)病機制至今尚未完全闡明，目前通過對視網(wǎng)膜生理結(jié)構(gòu)和功能的研究，提示DR可能是視網(wǎng)膜神經(jīng)血管單元(neurovascular unit，NVU)結(jié)構(gòu)和功能改變的結(jié)果。重建視網(wǎng)膜神經(jīng)血管之間的相互作用，為DR的藥物治療提供了發(fā)展機會。

糖尿病視網(wǎng)膜病變；神經(jīng)血管單元；治療

神經(jīng)血管單元(neurovascular unit，NVU)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能單位，具有控制局部能量代謝、維持微環(huán)境等重要生理功能，各組分間在功能和調(diào)控上密切相關(guān)。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最嚴(yán)重的微血管病變之一，其發(fā)病機制至今尚未完全闡明。目前，通過對視網(wǎng)膜生理結(jié)構(gòu)和功能的研究，提示DR可能是視網(wǎng)膜NVU結(jié)構(gòu)和功能改變的結(jié)果。本文就視網(wǎng)膜神經(jīng)血管相互作用的機制及其在DR中的病理改變作一綜述。

1 NVU

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的NVU 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的活動和局部的血流量是緊密耦合的，被稱為功能性充血，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)維持動態(tài)平衡的基本機制之一。大腦的功能性充血，是由一組彼此密切相關(guān)的細胞完成，即所謂的NVU[1]。NVU將血管和神經(jīng)細胞之間的相互作用看作一個整體進行研究，其組成結(jié)構(gòu)包括微血管、血管周圍的星形細胞突起及由這些突起所支持的神經(jīng)元以及軸突[2]。每個組件都相互緊密聯(lián)系在一起，形成一個解剖和功能的整體，從而建立一個高效的腦血流量調(diào)節(jié)系統(tǒng)[3]。NVU對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能起著重要作用，一旦發(fā)生破壞往往會導(dǎo)致各種形式的疾病[4]。例如，目前公認中風(fēng)就是擾亂“神經(jīng)血管單元”的結(jié)果[5]。此外還涉及到阿爾茨海默氏病[6]、癲癇[7]、帕金森氏病、偏頭痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他疾病。視網(wǎng)膜是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，視網(wǎng)膜血管的性質(zhì)類似于大腦血管。視網(wǎng)膜各種細胞之間的相互作用對維持其組織穩(wěn)態(tài)也起到重要作用，且相互作用遭到損害即可導(dǎo)致視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生和/或發(fā)展[8]。盡管許多實驗集中于研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)血管耦合的細胞和分子機制，但很少研究活體動物眼睛的神經(jīng)活動與血管功能之間的關(guān)系。

1.2 視網(wǎng)膜中神經(jīng)血管的相互作用 視網(wǎng)膜是體內(nèi)新陳代謝最活躍的組織，單位組織的血供率需求最高。視網(wǎng)膜細胞的代謝改變?nèi)Q于內(nèi)部(例如，血壓的變化)和外部(例如，曝光水平)因素的影響。視網(wǎng)膜血管通過響應(yīng)調(diào)節(jié)機制，滿足這些不同的因素，從而控制組織的血液供給。大量研究表明，視網(wǎng)膜血液循環(huán)受內(nèi)層視網(wǎng)膜神經(jīng)元的活動和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活的調(diào)節(jié)。使用脫氧葡萄糖追蹤代謝活動，顯示閃爍光的刺激選擇性地升高了兔[9]和猴[10]內(nèi)層視網(wǎng)膜細胞的代謝需求。同時，在大鼠眼中可以記錄到閃爍光致視網(wǎng)膜血管氧分壓的變化[11]。此外，通過功能磁共振成像獲得的血氧水平依賴性信號也可以檢測到視覺刺激引起的血管內(nèi)PO2的改變[12]。這種視網(wǎng)膜代謝變化引起血液循環(huán)增強的反應(yīng)，被稱為視覺誘發(fā)血流動力學(xué)反應(yīng)。

1.2.1 神經(jīng)血管耦合的機制 已經(jīng)有幾種機制提出來，解釋了閃爍光刺激即增加神經(jīng)元的活動能誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血流量增加的原理。例如，一氧化氮(NO)似乎對大腦中神經(jīng)元活性依賴性的血管舒張是一個重要的參與因素[13]，且一氧化氮合酶(NOS)抑制劑能使閃爍光誘導(dǎo)的視乳頭和視網(wǎng)膜的血管舒張發(fā)生減弱[14]。突觸釋放谷氨酸鹽，作用在神經(jīng)元的天門冬氨酸(NMDA)受體上，使細胞內(nèi)的鈣離子濃度提高，從而激活神經(jīng)元的NOS。釋放的NO通過增加細胞內(nèi)的環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)來松弛血管平滑肌細胞。除了血管擴張作用，NO還可以調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細胞和血管之間的信號傳遞[15]。目前已證實，在視網(wǎng)膜動脈周圍存在血管周圍氮能神經(jīng)(一種依賴于NO傳遞信息的自主神經(jīng))[16]。因此，氮能神經(jīng)源性的NO也有助于視網(wǎng)膜循環(huán)的調(diào)節(jié)。

神經(jīng)元釋放的遞質(zhì)可誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，導(dǎo)致磷脂酶A2的活化和花生四烯酸的產(chǎn)生[17]?；ㄉ南┧峥杀淮x成許多血管活性化合物，包括前列腺素和環(huán)氧二十碳三烯酸(EETs)，都可擴張血管，以及20-羥-二十烷四烯酸(20-HETE)，其可收縮血管。因此，不同的條件下，神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活則可使血管發(fā)生舒張或收縮[15]。

視網(wǎng)膜血管周圍細胞可控制視網(wǎng)膜小動脈的血管張力，這種作用由可擴散的化學(xué)信使介導(dǎo)。有研究表明，NMDA可作用在血管周圍細胞上，擴張視網(wǎng)膜小動脈[18]。這一發(fā)現(xiàn)表明，視網(wǎng)膜細胞如視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞和無長突細胞，可通過表達NMDA，從而控制血管張力。刺激血管周圍細胞上的NMDA受體后，ATP發(fā)生水解并合成腺苷酸，從而調(diào)節(jié)NMDA的血管擴張作用。盡管這些結(jié)果不能解釋神經(jīng)膠質(zhì)細胞在這種現(xiàn)象中的作用，但仍然能表明代謝變化能夠影響視網(wǎng)膜的血管張力。

1.2.2 視網(wǎng)膜血液循環(huán)中兒茶酚胺的作用 視網(wǎng)膜血管缺乏交感神經(jīng)支配，但表達α-和β-腎上腺素能受體。因此，可以通過增加腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺，激活自主神經(jīng)系統(tǒng)，從而改變視網(wǎng)膜血管張力。對老鼠的研究表明，腎上腺素刺激β2-和β3-腎上腺素能受體使視網(wǎng)膜血管舒張[19]，而去甲腎上腺素刺激α1A-和α1D-腎上腺素能受體使視網(wǎng)膜血管收縮[20]。另一方面，外源性給入去甲腎上腺素不能改變?nèi)艘暰W(wǎng)膜的血流量[21]。所以作者得出的結(jié)論是，即使循環(huán)中有高水平的去甲腎上腺素，仍對視網(wǎng)膜血流量的調(diào)節(jié)影響較小。然而，目前仍有少量關(guān)于兒茶酚胺對控制視網(wǎng)膜血流量作用的信息。

1.2.3 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞在血管網(wǎng)形成中的作用

在小鼠模型中，視網(wǎng)膜血管在出生后即開始發(fā)育，在第7天即覆蓋大部分的視網(wǎng)膜，20天后發(fā)育完全。然而，在缺乏視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(RGCs)的小鼠中，視網(wǎng)膜血管網(wǎng)則完全沒有發(fā)育[22]。三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物琥珀酸鹽可作用在RGCs表達的GPR91受體上，其主要積聚在視網(wǎng)膜的缺氧區(qū)域，剔除RGCs上的受體，可使視網(wǎng)膜病變模型中的病理性新生血管的形成大幅減少[22]。因此，RGCs似乎在視網(wǎng)膜新生血管形成的生理和病理上發(fā)揮重要作用。

2 糖尿病對視網(wǎng)膜神經(jīng)血管耦合的影響

糖尿病能同時損害視網(wǎng)膜的神經(jīng)元活動和血管功能[23]，使得血管異常引起的內(nèi)層視網(wǎng)膜的血液供應(yīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的代謝需求之間的不平衡，這些變化可導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺氧。相反，神經(jīng)活動的減少可減輕血管的刺激反應(yīng)。在糖尿病患者中閃爍光誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管擴張減少[24]，這最有可能反映了高血糖引起的微血管損傷。在這種情況下，視網(wǎng)膜血管的內(nèi)皮細胞可能發(fā)生受損，然后釋放內(nèi)皮型NOS，這對其自身調(diào)節(jié)非常重要[24]。而且因為糖尿病引起的血漿粘度增強，血小板聚集增加，紅細胞變形性降低，也會導(dǎo)致血流量的減弱。反過來，這些變化導(dǎo)致的灌注問題以及視網(wǎng)膜的局部缺血，與DR的發(fā)展密切相關(guān)。

DR是一個復(fù)雜的病理過程，視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的異常，包括基底膜增厚，周細胞丟失和終末小動脈閉塞，這些通常視為糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)展的早期跡象。除了這些形態(tài)的改變，閃爍光誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管擴張也減少了，且這種反應(yīng)比糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床體征先被檢測到。在另一方面，也有報道表明神經(jīng)退行性改變可能先于這些血管的改變[25]。因此，在DR中，神經(jīng)細胞死亡和血管功能障礙之間的因果關(guān)系尚不清楚。

在DR中觀察到的閃爍光誘導(dǎo)的血管擴張減少的機理還沒有完全弄清楚。然而，視網(wǎng)膜神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和血管細胞的病理性改變可進一步減少閃爍光誘導(dǎo)的血管舒張，并且可因此剝奪視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。這一系列的改變將加劇DR的發(fā)展。

3 針對神經(jīng)血管相互作用治療視網(wǎng)膜疾病

對動物模型或DR患者中神經(jīng)血管耦合的研究，闡明了DR的發(fā)病機制，為針對神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細胞-血管之間相互作用的藥物治療提供了發(fā)展的機會。接下來，對理據(jù)基于視網(wǎng)膜神經(jīng)血管之間相互作用的新的治療方法進行討論。

3.1 GABAc受體激動劑 有研究假設(shè)：減少內(nèi)層視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的活性會降低視網(wǎng)膜細胞的代謝需求，并減少視網(wǎng)膜的缺血或缺氧應(yīng)激[23]。γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GABAc受體由于以下幾種原因受到特別關(guān)注，例如：①GABAc受體高表達于視網(wǎng)膜雙極細胞的軸突終末，其末端是與內(nèi)層視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞相連；②GABAc受體介導(dǎo)的持續(xù)反應(yīng)很少發(fā)生脫敏的跡象；③GABAc受體表現(xiàn)出較高的激動劑敏感性，因此，相對低劑量的藥物即可實現(xiàn)對內(nèi)層視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的期望抑制[23]。他們的動物實驗研究表明，GABAc激動劑能提供藥物干預(yù)，能夠重新建立神經(jīng)元活性和血液供應(yīng)之間的平衡，可緩解受損視網(wǎng)膜的缺氧。

3.2 iNOS的抑制劑 在DR中觀察到iNOS的表達普遍增加[26]。NO的過量產(chǎn)生可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的凋亡[23]。視網(wǎng)膜組織中高水平的NO不會破壞血管反應(yīng)性，但會抑制神經(jīng)膠質(zhì)細胞釋放延緩劑，破壞神經(jīng)元活性和血管舒張之間的耦合，從而導(dǎo)致血管舒張減少以及血管收縮增強[15]。因此，抑制iNOS和減少視網(wǎng)膜NO的水平也許能促進神經(jīng)血管信號的正?；痆26]。

3.3 血管緊張素II拮抗劑 實驗和臨床證據(jù)已確定了視網(wǎng)膜上腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的存在[27]。已確定視網(wǎng)膜RAS的組件包括血管細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元細胞，這些組件參與了多種視網(wǎng)膜疾病(如DR和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變)的發(fā)病機制，如增強了視網(wǎng)膜新生血管的形成、炎癥、氧化應(yīng)激以及神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的功能障礙。這些異常可通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II 1型(AT1)受體拮抗劑來治療減輕[28]。因此，作用于RAS的化合物可以用來修正神經(jīng)細胞-膠質(zhì)細胞-血管之間的相互作用，并可能最終用于糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療。

越來越多的證據(jù)表明，血管神經(jīng)單元的組件組成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，共同維持視網(wǎng)膜神經(jīng)元微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。在視網(wǎng)膜疾病中，細胞間通訊的中斷可能代表了糖尿病視網(wǎng)膜病變中一個附加的危險因素。因此，未來努力開發(fā)藥物治療視網(wǎng)膜疾病的治療中，必須以糾正和/或重建神經(jīng)血管單元中細胞之間的相互作用為目標(biāo)。

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Neurovascular interactions in the retina：mechanism and the advances of pathological changes of diabetic retinopathy

LI Hong1，F(xiàn)AN Ying-chuan2

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1672-6170(2015)03-0148-03

2014-12-16；

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