含去甲萬古霉素磷酸鈣骨水泥填充治療慢性骨髓炎

張磊，孔德明，銀曉永，劉曉寧

(冀中能源峰峰集團總醫(yī)院邯鄲院區(qū)骨科，河北 邯鄲 056002)

含去甲萬古霉素磷酸鈣骨水泥填充治療慢性骨髓炎

張磊，孔德明，銀曉永，劉曉寧

(冀中能源峰峰集團總醫(yī)院邯鄲院區(qū)骨科，河北 邯鄲 056002)

目的 研究含去甲萬古霉素磷酸鈣骨水泥填充治療慢性骨髓炎的臨床療效。方法 自2008年8月至2013年12月通過對13 例慢性骨髓炎患者手術徹底清創(chuàng)后，將含去甲萬古霉素磷酸鈣骨水泥填充至骨缺損內，通過隨訪觀察創(chuàng)面愈合情況、骨折愈合情況及復發(fā)情況。結果 13 例均獲隨訪，隨訪時間12～24個月。13 例患者除1 例復發(fā)外，其余均臨床治愈，效果令人滿意。結論 采用含去甲萬古霉素磷酸鈣骨水泥填充治療慢性骨髓炎，因其與骨組織相容性好，反應溫和，并起到填充骨缺損、誘導骨再生的作用，不用二次取出，特別是對于病灶范圍不大的病例療效滿意，是一種值得進一步推廣的手術治療方案。

慢性骨髓炎；磷酸鈣骨水泥；去甲萬古霉素；骨水泥填充

慢性骨髓炎通常是由創(chuàng)傷或手術而造成的骨組織感染，因為缺乏有效的治療方法，病程往往遷延難愈，成為骨科醫(yī)師不得不面對的難題，有的病例終身無法治愈，有的嚴重病例只能通過截肢來阻斷炎癥的進展，給患者和家屬帶來無盡的痛苦和折磨。冀中能源峰峰集團總醫(yī)院邯鄲院區(qū)自2008年8月至2013年12月采用手術徹底清創(chuàng)結合磷酸鈣骨水泥承載抗菌素填充治療慢性骨髓炎13 例，療效顯著。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組共有13 例慢性骨髓炎患者，男11 例，女2 例；年齡16～64 歲，平均年齡43 歲；病史1～40年，平均10.5年；13 例患者中開放性骨折內固定或者外固定術后7 例，閉合性骨折內固定術后3 例，銳器穿刺傷導致骨組織感染2 例，取內固定術后1 例；骨折已經愈合者10 例，骨折未愈合者3 例。以上病例均竇道形成，其中脛骨骨髓炎7 例，跖骨骨髓炎2 例，腓骨骨髓炎1 例，跟骨骨髓炎1 例，尺骨骨髓炎1 例，股骨骨髓炎1 例，均行X線檢查，顯示典型的骨膜及骨皮質增厚，病變區(qū)域骨密度增加，可見死骨影，髓腔狹小甚至消失。CT檢查顯示病變區(qū)域有膿腔存在和數量不等的小塊死骨。術前血常規(guī)顯示白細胞增高9 例，血沉增高10 例，C反應蛋白增高10 例。取竇道分泌物做細菌學檢查、培養(yǎng)和病理，金黃色葡萄球菌感染8 例，溶血性鏈球菌2 例，糞腸球菌1 例，陰溝腸桿菌1 例，無菌生長(或未培養(yǎng)出細菌)1 例。病理檢查示所有病例病灶組織切片均可見有大量慢性炎癥細胞浸潤的肉芽組織或纖維化組織。手術所需材料：磷酸鈣骨水泥、去甲萬古霉素。

1.2 手術方法 本研究中對于骨折已達到臨床愈合標準的病例，在病灶區(qū)域外皮膚做切口，連同周圍正常組織切除骨髓炎破潰所形成的竇道、瘢痕、炎性組織，到達骨髓炎病灶后，要充分顯露病變區(qū)域，如果有內固定物存在，務必取出內固定物，根據影像學檢查所顯示的病變范圍，打開骨皮質，開槽寬度等于或略小于炎癥浸潤范圍，進入髓腔后，刮除所有壞死組織及死骨，直到看見正常顏色的骨髓。用鹽水、雙氧水反復沖洗多遍后，碘伏或者苯扎氯銨溶液浸泡10 min。將調和好的去甲萬古霉素磷酸鈣骨水泥(液/固比為0.4 mL/g，加入5%的去甲萬古霉素)植入因徹底清創(chuàng)而缺損的骨髓腔內。對于骨折雖然沒有完全愈合但是對位穩(wěn)定的病例，還需要根據情況使用外固定架或者石膏托輔助外固定，使骨折斷端保持良好的對位和力線。對于皮膚缺損面積大或者切口閉合困難者，可以一期行皮瓣轉移來閉合創(chuàng)面。所有切除的病變組織送病理檢查及細菌學培養(yǎng)。

1.3 術后處理 術后根據藥物敏感實驗結果，使用敏感抗菌素全身治療。術后手術切口局部無明顯紅腫、滲液，體溫正常并且白細胞計數、血沉、C反應蛋白正常后再使用敏感抗菌素治療2周，總的使用療程一般不少于6周，方可停用抗菌素。同時對患者全身狀況差的病例，要囑患者加強營養(yǎng)，必要時也可以多次少量輸血、血漿或白蛋白，以增強機體抵抗力。術后每隔3個月復查X線片觀察骨折愈合情況，或者觀察骨缺損部位骨生長情況，以便于指導患者功能鍛煉的進程。

2 結 果

本組13 例均獲滿意的隨訪，隨訪時間12～24個月。骨不連的病例均達到骨折臨床愈合標準。骨折已愈合患者，髓腔內有感染灶并徹底清創(chuàng)的病例，根據X線片顯示正常骨組織長滿缺損區(qū)域，雖仍可見磷酸鈣骨水泥影，但其影像隨著時間推移變得越來越模糊，并可見骨小梁通過。13 例患者除只有1 例復發(fā)再次形成竇道之外，其余病例創(chuàng)面均愈合良好。

3 討 論

3.1 慢性骨髓炎遷延難愈的原因 慢性骨髓炎遷延難愈往往是病灶局部血運差，同時伴有死骨形成等因素造成的。常規(guī)抗菌素治療是通過靜脈全身給藥，故抗菌素很難在病灶周圍形成一個有效的藥物濃度，不能對致病菌產生顯著抑制和殺滅作用。另外趙俊強等[1]認為局部高抗菌素濃度以及持續(xù)穩(wěn)定的抗菌素釋放，可以有效防止耐藥菌株的出現。為提高病灶周圍抗菌素藥物濃度，有骨科醫(yī)師開始使用含有抗菌素的聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylic，PMMA)珠鏈植入病變的骨組織部位，因其能在病灶局部形成極高的藥物濃度，對致病菌產生了顯著地殺菌、抑菌作用，從而極大的提高了骨髓炎的治愈率[2]。但聚甲基丙烯酸甲酯珠鏈理化性質極其穩(wěn)定，在人體環(huán)境內不可能被降解吸收，所以待感染得到控制后，需要再次手術取出植入的抗菌素骨水泥珠鏈，后再植入自體骨或同種異體骨以填補徹底清創(chuàng)所造成的骨組織缺損。因此有學者想到了利用可降解的磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)來取代聚甲基丙烯酸甲酯。

3.2 磷酸鈣骨水泥作為抗菌素載體和骨填充材料的優(yōu)勢 本研究所使用的磷酸鈣骨水泥與聚甲基丙烯酸甲酯相較有以下優(yōu)點：在人體內凝固反應過程溫和，反應產生溫度低，因此對各種抗菌素的活性無明顯影響；與人體組織相容性好，磷酸鈣骨水泥其凝固反應的產物為碳酸化羥基磷灰石，這與人體自身骨組織的無機成分結構非常接近，而且其在骨缺損內形成纖維橋接的作用，促進誘導成骨細胞成骨，同時自身逐步降解，降解速度和成骨速度保持基本一致；磷酸鈣骨水泥不似聚甲基丙烯酸甲酯極致密，其凝固產物表面和內部均有大量極微小孔隙，這不但增加了其吸附抗菌素的能力，也使其在植入體內后通過這些孔隙，使包裹于磷酸鈣骨水泥團塊中的抗菌藥物大量釋放，而且釋放持續(xù)時間更長，吳偉等[3]通過動物模型試驗證實載抗菌素磷酸鈣骨水泥可以在30 d內保持有效的藥物濃度；手術操作便捷，可以根據骨缺損的情況，方便塑形；強度令人滿意，其抗壓強度高于松質骨，略低于皮質骨。作為局部藥物緩釋載體材料，磷酸鈣骨水泥顯然優(yōu)于聚甲基丙烯酸甲酯。

3.3 影響磷酸鈣骨水泥的理化因素 影響CPC理化特性的因素較多，如液/固比、載入抗菌素的量、載入抗菌素的種類等。液/固比是CPC強度的主要決定因素，液/固比與抗壓強度呈現負相關，與孔隙率呈現正相關。本研究借鑒苗軍等[4]所研究的成果，所用的液/固比為0.4 mL/g，這樣可使載藥磷酸鈣骨水泥的抗壓強度和孔隙率得到一個相對的平衡，既保證一定的強度，也保證了豐富的孔隙能夠較容易地誘導骨小梁長入和便于抗菌素的釋放。加入5%的去甲萬古霉素，因為CPC載入去甲萬古霉素后，凝固反應過程變短，這是由于抗菌素的加入，降低了固化體系的pH值所致。研究發(fā)現CPC的固化強度與所含抗菌素藥量呈負相關，因此抗菌素的載入量必須在合理的范圍內，不能片面為了達到局部高藥物濃度而超劑量載荷。研究表明載荷5%藥量時強度最低為20.1 MPa，仍高于人平均松質骨抗壓強度0.5～11 MPa，超過5%藥量時，固化強度將隨之快速下降，所以在用于修復骨缺損時所載荷的藥量在5%以內是安全的。

3.4 所載抗菌素的選擇 臨床觀察，慢性骨髓炎最常見的致病菌是金黃色葡萄球菌，然而近些年來金黃色葡萄球菌的耐藥菌株越來越多，其不但對青霉素類、頭孢類抗菌素耐藥，而且對大環(huán)內酯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類等常用抗菌素均產生了不同程度的耐藥性。通過藥敏試驗發(fā)現金黃色葡萄球菌對萬古霉素和去甲萬古霉素敏感。尤其是去甲萬古霉素，雖然其化學結構、藥理性質和抗菌作用與萬古霉素相似，但效果強于后者，對金黃色葡萄球菌具有極佳的抗菌效果[5]。在本研究中有1 例治療后復發(fā)的病例，術中曾取病灶內容物做菌培養(yǎng)為陰溝桿菌，屬于革蘭氏陰性桿菌感染，因此其對去甲萬古霉素不敏感，考慮可能為其治療失敗的原因之一。因此，選擇抗菌譜更廣、效力更強、毒副作用更小的抗菌素作為載入藥物，是以后載藥磷酸鈣骨水泥系統發(fā)展的方向。

3.5 手術中的技巧和注意事項 術中一定要徹底清創(chuàng)，徹底清除全部壞死組織、死骨、全部膿液，創(chuàng)面內任何可疑的部位均應徹底切除，直至創(chuàng)面清潔、骨面滲血，然后雙氧水、生理鹽水、碘伏或苯扎氯銨依次反復沖洗整個創(chuàng)面。含去甲萬古霉素磷酸鈣骨水泥填充時機的選擇很重要，根據我們的經驗，如果載藥磷酸鈣骨水泥呈膏狀時填充，會因髓腔或軟組織內滲血而導致載藥磷酸鈣骨水泥融化、流失。應將調和好的載藥磷酸鈣骨水泥放置在體外至基本固化后，將較硬的載藥磷酸鈣骨水泥團塊充分填充到骨缺損中，術中、術后皆證實骨水泥填充嚴密無流失。

磷酸鈣骨水泥作為新型的的抗菌素局部緩釋的載體材料，為治療骨髓炎和骨缺損提供了更加有效的方法，只要控制好液/固比，將其載入的抗菌素劑量控制在合理的范圍內，其理化性狀并不會受太大影響，既能治療骨組織感染，還可以充當人工骨，填補骨缺損。邸軍等[6]認為骨水泥填充后能消滅骨組織中的空腔，恢復骨組織的內在力學結構，保證骨組織的強度，防止造成病理性骨折，早期進行功能鍛煉。同時CPC不同于PMMA的是，它可以誘導骨再生，對于骨缺損有自我修復能力。需要進一步指出的是雖然長久以來的研究結果均證實CPC是可降解的，但通過本組研究中的病例復查X線片情況，其在體內降解過程是并不完全的。直到術后1年以上復查X線片仍然可見明顯的骨水泥團塊影，只是比原來變得略有些模糊。后來我們通過對失敗病例的再次切開清創(chuàng)手術發(fā)現，植入超過9個月的磷酸鈣骨水泥團塊雖然沒有完全降解，呈現一種骨水泥和骨小梁相互交織存在的狀態(tài)，這證實磷酸鈣骨水泥還是在逐漸降解，而且在誘導骨再生。同時我們通過長期的病例隨訪，發(fā)現骨小梁爬行替代速度還是比較慢的，影響骨的強度恢復，如果病灶范圍過于廣泛，通過填充載藥磷酸鈣骨水泥來彌補清創(chuàng)后骨缺損需慎重，可能會導致病理性骨折發(fā)生。

總之，我們認為采用含去甲萬古霉素磷酸鈣骨水泥填充治療慢性骨髓炎，尤其是病灶范圍不大的病例療效令人滿意，有效的降低了骨髓炎的復發(fā)率，目前國內應用不多，值得在臨床上進一步推廣使用。

[1]趙俊強，陳瓊，鄭強.萬古霉素硫酸鈣與萬古霉素骨水泥在體內抗生素釋放規(guī)律的動物實驗觀察比較[J].全科醫(yī)學臨床與教育，2010，8(2)：167-169.

[2]Koo KH，Yang JW，Cho SH，etal.Impregnation of vancomycin，genlamicin，and cefotaxime in a cement spac-er for two-stage cementless reconstruction in infected total hip arthroplasty[J].J Arthroplasty，2001，16(7)：882-892.

[3]吳偉，李振清，楊建中，等.可降解抗生素緩釋載體治療慢性骨髓炎動物模型的實驗研究[J].實用骨科雜志，2013，19(3)：229-231.

[4]苗軍，王繼芳，郝利波，等.磷酸鈣骨水泥復合去甲萬古霉素后理化性質改變及藥物釋放規(guī)律的研究[J].中華創(chuàng)傷骨科，2004，6(6)：648.

[5]Joosten U，Joist A，Gosheger G，etal.Effectiveness of hydroxyapatite-vancomycin bone cement inzhe treatment of Staphylococcus aureus induced chronic osteomyelitis[J].Biomaterials，2005，26(25)：5251-5258.

[6]邸軍，于海泉.骨水泥填塞治療慢性跟骨骨髓炎[J].河北醫(yī)藥，2009，31(10)：1213-1214.

1008-5572(2015)08-0734-03

R681.2

B

2014-12-10

張磊(1980- )，男，主治醫(yī)師，冀中能源峰峰集團總醫(yī)院邯鄲院區(qū)骨科，056002。