抗病毒治療在HBV相關(guān)肝癌綜合治療中的作用*

周偉平，尹 磊，吳孟超

隨著肝臟外科技術(shù)的提高，原發(fā)性肝癌的手術(shù)切除率在不斷提高，術(shù)后并發(fā)癥和病死率也在不斷降低。統(tǒng)計分析近20年來我國肝癌術(shù)后生存率發(fā)現(xiàn)，5 a生存率并無顯著提高，甚至小肝癌患者術(shù)后5 a生存率也無明顯提高。究其原因，主要有以下幾個方面：①過去幾十年我們研究的重點放在肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機制以及抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移上，但這方面的基礎(chǔ)研究還沒有突破性的成果應(yīng)用于臨床。因此，肝癌術(shù)后抗復(fù)發(fā)治療效果不明顯；②我們只關(guān)注肝癌本身的生物學(xué)特性以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機理研究，卻忽視了對引起肝癌最常見的病因，如乙型肝炎病毒（HBV）的研究，以及HBV導(dǎo)致的肝臟炎癥微環(huán)境的改變與肝癌預(yù)后的關(guān)系等；③重視肝癌的局部治療（手術(shù)、TACE、消融等），而忽視了抗病毒、減輕肝臟炎癥等系統(tǒng)性治療。對通過抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟炎癥，防止病毒再激活，改善肝臟功能進而達到抑制“炎癥-腫瘤”通路，降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，提高生存率的思路認識不足；④抗病毒藥物的有效性也是值得進一步研究的課題之一。

近年來，隨著對“炎癥-腫瘤”通路發(fā)生機制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)HBV的不同狀態(tài)與肝細胞癌（HCC）的發(fā)生密切相關(guān)。臺灣學(xué)者通過隊列研究發(fā)現(xiàn)HBV DNA載量與HCC的發(fā)生密切相關(guān)[1]，并且HBeAg陽性患者HCC發(fā)生率明顯高于HBeAg陰性者[2]。進而研究發(fā)現(xiàn)，通過核苷類抗病毒治療抑制HBV DNA復(fù)制,其HCC發(fā)生率明顯低于未行抗病毒治療者[3]。這些研究為我們提供了很好的啟示，即HBV相關(guān)HCC患者的預(yù)后是否也與HBV的不同狀態(tài)（如HBV DNA載量和HBeAg陽性等）有關(guān)?抗病毒治療能否減輕病人肝臟的炎癥和纖維化程度如何?抑制病毒的再激活?如何降低HCC的復(fù)發(fā)和提高總體生存率?經(jīng)過近幾年臨床研究，已獲得了大量有關(guān)HBV與HCC預(yù)后的相關(guān)數(shù)據(jù),為通過抗病毒治療提高HCC生存率奠定了基礎(chǔ)。

1 HBV相關(guān)HCC抗病毒治療的意義

1.1 抑制HBV DNA復(fù)制可降低HCC術(shù)后肝衰竭發(fā)生率 研究結(jié)果表明，HCC術(shù)后肝功能衰竭除與術(shù)中肝切除量、肝血流阻斷時間、出血量等因素有關(guān)外，還與HBV DNA載量有關(guān)。HBV DNA高載量患者術(shù)后發(fā)生肝衰竭的比例明顯高于HBV DNA低水平者（6.7%對 3.3%，P=0.032）,提示 HBV DNA高載量可導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)加重，肝臟耐受手術(shù)打擊的能力下降[4]。通過術(shù)前抗病毒治療，抑制病毒復(fù)制，則可明顯降低術(shù)后肝衰竭發(fā)生率,降低術(shù)后病死率[5]。

1.2 抑制HBV DNA復(fù)制可防止病毒再激活 手術(shù)、化療、放療等創(chuàng)傷均可使HBV再激活，導(dǎo)致病人肝功能損害，甚至發(fā)生肝衰竭而死亡[6～8]。研究表明，13.5%～20%HCC患者在手術(shù)后可發(fā)生HBV再激活，而再激活的病人發(fā)生肝衰竭的幾率明顯增加。除手術(shù)外，TACE、放療、射頻消融和全身化療等均可導(dǎo)致HBV再激活，而給予抗病毒治療則可明顯降低HBV再激活的發(fā)生率，進而降低肝衰竭的發(fā)生率和病死率[9～11]。

1.3 長期抑制HBV DNA復(fù)制可降低HBV相關(guān)終末期肝病的發(fā)生率 研究表明，HBV DNA載量與HBV相關(guān)終末期肝病，如肝性腦病、上消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、原發(fā)性肝癌等的發(fā)生密切相關(guān)。HBV DNA高載量者終末期肝病發(fā)生率明顯高于HBV DNA低載量者[12]，而長期抗病毒治療則可以明顯降低病人終末期肝病發(fā)生率，延長病人生存期[13]。

1.4 長期抑制HBV DNA復(fù)制可減輕肝臟炎癥，逆轉(zhuǎn)肝纖維化 多個RCT研究表明，長期服用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋等核苷（酸）類抗病毒藥可明顯減輕慢性乙型肝炎患者肝臟炎癥，延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化[14～16]，改善肝臟功能，使之更能耐受手術(shù)或其他抗腫瘤治療對肝臟的打擊，降低肝衰竭發(fā)生率。

1.5 長期抑制HBV DNA復(fù)制可降低HCC病人術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率 回顧性大樣本和前瞻性隨機對照研究均顯示，長期服用核苷（酸）類抗病毒藥物能明顯抑制HBV DNA復(fù)制，顯著降低HCC術(shù)后復(fù)發(fā)率，尤其是降低晚期復(fù)發(fā)率[17，18]，與通過抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟炎癥，改善肝臟微環(huán)境密切相關(guān)。

1.6 長期抑制HBV DNA復(fù)制可提高HCC患者生存率 近年來，愈來愈多的報道顯示長期抗病毒治療可顯著提高HCC患者術(shù)后生存率[19，20]，其機理包括降低病人術(shù)后晚期復(fù)發(fā)率[17]，改善肝功能，降低終末期肝病發(fā)生率[13]以及防止病毒再激活使病人能耐受針對腫瘤的各種治療[6]。另外，TACE聯(lián)合抗病毒治療、射頻聯(lián)合抗病毒治療均能明顯提高病人生存率[21～23]。綜上所述，抗病毒治療對改善肝功能、降低術(shù)后復(fù)發(fā)，延長病人生存期具有非常重要的作用。近年來，國內(nèi)外有關(guān)“慢性乙型肝炎防治指南”中均增加了HBV相關(guān)HCC抗病毒治療的內(nèi)容。

2 HBV相關(guān)HCC抗病毒治療的指證

鑒于抗病毒治療在HCC綜合治療中起著非常重要的作用，包括《慢性乙型肝炎防治指南》（2010版）、《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》（2011版）等均寫入了HBV相關(guān)HCC的抗病毒治療內(nèi)容[24，25]。2014年更是在國際上首先出現(xiàn)了《HBV/HCV相關(guān)HCC抗病毒治療專家共識》。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和專家共識，認為在以下情況下應(yīng)該給予抗病毒治療：（1）HBV DNA≥500 IU/ml（或≥1×103copies/ml）或HBV DNA能檢出者，在行HCC治療（包括手術(shù)、TACE、射頻消融和放療等）的同時，應(yīng)給予核苷（酸）類抗病毒藥物治療；（2）對于HBV DNA＜500 IU/ml或未能檢出者，在進行手術(shù)、TACE和放療等治療過程中應(yīng)密切觀察HBV DNA載量。一旦發(fā)現(xiàn)病毒再激活，應(yīng)立即給予抗病毒治療。也有作者認為在進行手術(shù)、TACE和化療之前應(yīng)給予抗病毒治療以防止病毒再激活，因為即使HBV DNA陰性病人在手術(shù)或TACE后有20%～30%會出現(xiàn)HBV DNA再激活[7，8]。目前，對此還有不同意見，需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；（3）HBeAg陽性病人ALT升高者應(yīng)給予抗病毒治療，因為HBeAg是影響HCC預(yù)后的獨立危險因素之一；（4）HBV相關(guān)HCC在行肝移植等需用免疫抑制劑時應(yīng)在術(shù)前服用抗病毒藥，術(shù)后長期服用，防止病毒再激活。

在抗病毒治療的適應(yīng)證方面仍有許多爭議的地方，如HBV DNA陰性HCC病人在手術(shù)、放療、TACE前是否需要正規(guī)抗病毒治療？HBsAg陰性/HBcAb陽性的HCC病人和HBsAg陽性合并肝纖維化HCC病人是否需要抗病毒治療？以上爭論還有待更多的臨床大樣本研究證據(jù)解決。

3 抗病毒藥物的選擇及療程

目前，國內(nèi)常用的核苷或核苷酸類藥物包括拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋，而替諾福韋已在國內(nèi)進行臨床試驗。拉米夫定與替比夫定的耐藥率較高，前者5年耐藥率可達65%；阿德福韋抗病毒效果較差，病毒轉(zhuǎn)陰率較低，且有腎毒性；恩替卡韋和替諾福韋均屬速效低耐藥藥物，已被歐美肝病協(xié)會推薦為一線用藥。國內(nèi)指南中仍將上述4種藥物均定為一線藥物，但推薦使用恩替卡韋[24]。我們的觀點是對于HBV相關(guān)HCC的抗病毒治療不完全相同于慢性乙型肝炎，因HCC病人要經(jīng)受手術(shù)、化療、放療等創(chuàng)傷性打擊，易使病毒再激活并造成肝功能損害，因此宜選用速效低耐藥的藥物，以使能最快速達到抑制病毒復(fù)制的目的，并不易產(chǎn)生病毒變異。有研究表明，病毒變異可導(dǎo)致肝功能損害，而且存在病毒變異的HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯高于未變異者[5]。另外，對治療應(yīng)答效果差的病人術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯高于完全應(yīng)答者[5]。因此，對于HBV相關(guān)HCC病人，宜選用恩替卡韋或替諾福韋，或拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療，達到速效及低耐藥的目的，以提高用藥的安全性。

80%以上HCC均合并肝纖維化，并且HCC病人經(jīng)常要耐受手術(shù)、化療、放療等打擊，因此抗病毒治療應(yīng)是長期的過程，而長期抗病毒治療可減輕肝臟炎癥和肝纖維化[14～16]，降低終末期肝病發(fā)生率[13]，降低HCC術(shù)后晚期復(fù)發(fā)率，提高5 a生存率[18，19]。因此，應(yīng)長期服用抗病毒藥物而不應(yīng)中斷或停藥，針對慢性乙型肝炎患者的一些抗病毒停藥指證可能并不適合HCC病人[24]。

4 HBV相關(guān)HCC抗病毒治療中值得探討的問題

雖然針對HBV相關(guān)HCC病人抗病毒治療的重要性已得到公認，但仍有許多問題值得進一步探討。如HBV DNA陰性病人術(shù)前是否需要立即抗病毒治療還是發(fā)現(xiàn)再激活后再給予用藥？已服用拉米夫定或阿德福韋等藥物的病人是否需要換藥或加藥以防止耐藥發(fā)生以及提高抗病毒效果？抗病毒治療降低HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的機制是什么？抗病毒治療后機體尤其是肝臟免疫炎癥微環(huán)境的變化如何？如何進行多學(xué)科聯(lián)合對抗病毒治療病人進行長期有效的隨訪與管理，提高病人的依從性等均是今后值得深入研究與探索的問題，使抗病毒治療更規(guī)范、合理、有效，使之真正成為HCC綜合治療的重要組成部分。

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