肝癌治療的“消滅與改造并舉”策略

湯釗猷

肝癌治療的“消滅與改造并舉”策略

湯釗猷

作者單位：200032上海市復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所

【關(guān)鍵詞】肝癌；治療；策略

“Killing and reconstruction”，a new strategy for treatment of patients with primary liver cancer

Tang Zhaoyou

【Key words】Hepatoma；Treatment；Strategy

【Author’s address】Institute of Liver Cancer，Zhongshan Hospital，Affiliated to Fudan University，Shanghai 200032

百年抗癌戰(zhàn)（包括肝癌治療）的目標(biāo)是“消滅”腫瘤，雖取得進(jìn)展，但距攻克癌癥尚遠(yuǎn)。癌癥的早診早治（也主要是消滅腫瘤）雖大幅提高了療效，但要進(jìn)一步提高就十分困難。為此，光“消滅”不夠，還要“改造”。2011年筆者出版了《消滅與改造并舉–院士抗癌新視點(diǎn)》的高級(jí)科普書(shū)，正是為此目的而寫(xiě)。以下是此書(shū)提出的六個(gè)要點(diǎn)，下面打算結(jié)合文獻(xiàn)和筆者單位研究的結(jié)果，作簡(jiǎn)單論述，供大家參考。

1　提倡“消滅與改造并舉”，以補(bǔ)充“斬盡殺絕”的抗癌戰(zhàn)略

業(yè)已證明，在肝癌治療中，無(wú)論哪一種消滅腫瘤療法（全肝切除肝移植、肝癌切除、射頻消融、肝動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞、放療、化療和分子靶向治療），都難以百分之百消滅腫瘤。臨床認(rèn)為完美的根治術(shù)也無(wú)法保證后來(lái)不出現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，因?yàn)檫€有循環(huán)血中的癌細(xì)胞（CTC）。多年的實(shí)踐也發(fā)現(xiàn)，在根治性治療后，繼續(xù)用消滅腫瘤的療法（化療栓塞、放療、化療和分子靶向治療）去預(yù)防轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，成效多不理想。各種消滅肝癌療法的療效已接近其高限：例如小肝癌作肝移植5 a生存率難以突破80%，小肝癌切除的5 a生存率也難以突破50%～60%，小肝癌射頻消融的5 a生存率也難超過(guò)40%～50%。這好比用手榴彈去追殺瓷器店里的極少數(shù)老鼠，損失大而效益差。為此，要尋找“消滅”以外的辦法。2009年Gatenby在《自然》發(fā)表了關(guān)于改變抗癌戰(zhàn)略的文章說(shuō)“與其消滅腫瘤，不如控制腫瘤，消滅腫瘤會(huì)促進(jìn)其抵抗和復(fù)發(fā)”。然而，光控制而不消滅，恐也不全面。為此，筆者主張“消滅與改造并舉”，除已有的殺癌療法外，還包括改造殘癌，使之改邪歸正，帶瘤生存；改造微環(huán)境，特別是改善癌細(xì)胞所處的免疫與炎癥微環(huán)境；更要改造機(jī)體，以提高抗癌能力。

2　提醒“消滅腫瘤療法”是雙刃劍

筆者單位近年實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，所有以消滅腫瘤為目標(biāo)的療法，如手術(shù)切除、放療、化療、肝動(dòng)脈結(jié)扎、射頻消融、分子靶向治療（索拉菲尼）等，均可促進(jìn)殘癌的轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果，都已在SCI雜志發(fā)表，包括影響因子較高的Gastroenterology、Clin Cancer Res和Angiogenesis等。這種認(rèn)識(shí)主要是基于缺氧、炎癥和免疫抑制會(huì)誘導(dǎo)上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），并伴有一系列分子改變。2014年Hanahan在《柳葉刀》發(fā)表“抗癌戰(zhàn)的反思”文章，也認(rèn)為“40年的抗癌戰(zhàn)并未取得成功，靶向治療也非根治和持久，因癌被攻擊而產(chǎn)生對(duì)抗”。

3　提倡改造殘癌要“恩威并施”

在存在較多殘癌的情況下，繼續(xù)追殺是一個(gè)選項(xiàng)。但正如對(duì)待犯罪分子一樣，除鎮(zhèn)壓外，還需有改造的政策和給出路的政策。例如在基本消滅腫瘤后，合并應(yīng)用分化誘導(dǎo)治療（如三氧化二砷、全反式維甲酸、中藥小復(fù)方松友飲等），以“策反”癌細(xì)胞；合并應(yīng)用抗炎治療（如阿司匹林、唑來(lái)膦酸等），以改善癌細(xì)胞所處的微環(huán)境，就如同改善社會(huì)治安環(huán)境也有助減少犯罪一樣。但要注意，分化誘導(dǎo)和抗炎治療本身均無(wú)直接殺癌作用，單獨(dú)用此對(duì)付大的腫瘤難以發(fā)揮作用。在微環(huán)境中，血管生成、血流通暢也是重要組成。同樣一條道路，如果到處有違章設(shè)攤，管理混亂，必然導(dǎo)致運(yùn)輸不暢，供給不足。如同癌細(xì)胞缺氧，必導(dǎo)致其爭(zhēng)搶?zhuān)ù龠M(jìn)轉(zhuǎn)移）。這樣，使血管通暢（如丹參酮IIA有助血管內(nèi)皮正常化），使血液流暢（阿司匹林、波立維的抗血小板治療、華法林的抗凝治療），也同樣有助減少癌轉(zhuǎn)移。

4　提倡“改造殘癌與改造機(jī)體并重”

百余年的抗癌戰(zhàn)是建立在病理學(xué)的基礎(chǔ)上，一旦顯微鏡證實(shí)為癌細(xì)胞，便千方百計(jì)去消滅它，將抗癌戰(zhàn)視為局部戰(zhàn)爭(zhēng)。久而久之，變成“治癌”而不是“治療癌癥病人”。近年，越來(lái)越多的資料提示癌癥是全身性病變。為此，上述Hanahan也提出“抗癌戰(zhàn)也需要全方位的新視野”。改造機(jī)體，關(guān)注全身性干預(yù)，離不開(kāi)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的干預(yù)以及對(duì)代謝的干預(yù)。已有不少資料（Ondicova & Mravec，Lancet Oncol，2010）證實(shí)神經(jīng)系統(tǒng)在癌癥發(fā)病中的作用；心理社會(huì)因素（如應(yīng)激）可調(diào)控癌細(xì)胞的基因演變，交感神經(jīng)系統(tǒng)促癌轉(zhuǎn)移（Cole，Brain Behav Immun，2013）；應(yīng)激可使乳癌轉(zhuǎn)移潛能增加30倍（Sloan et al，Cancer Res，2010）；阻斷劑可減慢多種實(shí)體瘤的進(jìn)展（Cole & Sood，Clin Cancer Res，2012）；多巴胺激動(dòng)劑也有助術(shù)后腫瘤控制（Sughrue et al，Pituitary，2009）等，都是值得關(guān)注的神經(jīng)系統(tǒng)干預(yù)線索。繞開(kāi)腫瘤抗原的難題，能提高免疫細(xì)胞的抗癌能力的新藥Yervoy，可使癌癥免疫治療得以復(fù)蘇（Heger，Nat Med，2012）；筆者等發(fā)現(xiàn)的干擾素作為癌癥術(shù)后輔助治療已得到認(rèn)可（Wang et al，Hepatology，2000）。雌激素（通過(guò)IL-6通路）、雄激素、甲狀腺激素均與肝癌有關(guān)。為此，內(nèi)分泌干預(yù)也值得研究。癌癥是代謝蛻變（Krall & Christofk，Nature，2013），ATP消耗、脂肪代謝、糖代謝、抑癌基因PTEN突變（Leslie & den Hertog，Cell，2014）均與癌癥密切關(guān)聯(lián)，提示代謝干預(yù)的潛力。

5　提倡改造機(jī)體要全身性干預(yù)和調(diào)動(dòng)患者積極性雙管齊下

上面說(shuō)的是通過(guò)神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌和代謝進(jìn)行外來(lái)的干預(yù)。過(guò)去醫(yī)生看病，常忽略調(diào)動(dòng)病人的主觀能動(dòng)性。事實(shí)上，人體有巨大的修復(fù)能力。筆者以為，改造機(jī)體是抗癌戰(zhàn)（包括肝癌治療）的治本之道，既要應(yīng)用外來(lái)的干預(yù)，更要重視調(diào)動(dòng)病人積極性，雙管齊下。筆者觀察到一些病人，雖手術(shù)切除肝癌，但病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)癌已侵犯血管，屬轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)高危人群，但不少術(shù)后堅(jiān)持游泳的病人多年后未見(jiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，從而使我在《消滅與改造并舉》書(shū)中提出了“游泳和買(mǎi)菜能否作為處方”的疑問(wèn)。不久前，筆者單位的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，讓荷肝癌小鼠適度游泳，其生存期比對(duì)照組延長(zhǎng)，而過(guò)度游泳者則生存期比對(duì)照組縮短。究其原因，發(fā)現(xiàn)適度游泳者多巴胺明顯增高，提示神經(jīng)系統(tǒng)起重要作用。為此，調(diào)動(dòng)病人的積極能動(dòng)性，可能產(chǎn)生內(nèi)源性抗癌因子（如多巴胺），起到與外源治療相輔相成的效果。

6　提倡“匯東西方思維精髓，發(fā)展有中國(guó)特色抗癌之路”，特別是符合國(guó)情，能多快好省治療肝癌的辦法

在東方思維精髓中，《孫子兵法》是值得參考的。例如孫子在“謀攻篇”中說(shuō)：“用兵之法，全國(guó)為上，破國(guó)次之”。這好比比起可能需要幾十萬(wàn)軍民死傷的硬攻才能取得已嚴(yán)重破壞的古城，北平的和平解放要好得多。孫子又說(shuō)：“百戰(zhàn)百勝，非善之善者也；不戰(zhàn)而屈人之兵，善之善者也”。那末，怎樣才能通過(guò)非戰(zhàn)手段取勝呢？在抗癌戰(zhàn)中，怎樣才能不用殺癌療法而又能取勝呢？孫子又說(shuō)：“上兵伐謀，其次伐交，再次伐兵，其下攻城，攻城之法為不得已”。這些都強(qiáng)調(diào)“非戰(zhàn)取勝”的道理。為此，抗癌戰(zhàn)中，除過(guò)去百年研究的“消滅戰(zhàn)略”外，值得關(guān)注“改造戰(zhàn)略”的研究，以補(bǔ)充“消滅戰(zhàn)略”的不足。

當(dāng)事物發(fā)展到一個(gè)階段而停滯不前的時(shí)候，我們便需要思考變革，不變革就難以突破瓶頸，便難于繼續(xù)前進(jìn)。

（收稿：2014-12-16）

（本文編輯：陳從新）

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DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.001