石榴皮多酚抗腫瘤活性及其機(jī)制研究進(jìn)展

李 佳,李建科

(陜西師范大學(xué)食品工程與營(yíng)養(yǎng)科學(xué)學(xué)院,陜西西安 710062)

石榴皮多酚抗腫瘤活性及其機(jī)制研究進(jìn)展

李 佳,李建科*

(陜西師范大學(xué)食品工程與營(yíng)養(yǎng)科學(xué)學(xué)院,陜西西安 710062)

現(xiàn)代研究表明,石榴皮多酚在預(yù)防和治療癌癥方面都表現(xiàn)出了良好的生物學(xué)活性,安石榴苷和鞣花酸作為其主要成分也分別具有良好的抗腫瘤活性。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)石榴皮多酚、安石榴苷和鞣花酸的抗腫瘤活性和機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為石榴資源的充分利用提供參考。

石榴皮多酚,安石榴苷,鞣花酸,抗腫瘤機(jī)制

石榴(學(xué)名:PunicagramtumL.)為石榴科石榴屬植物,在我國(guó)栽培歷史悠久,種植范圍廣、產(chǎn)量大。石榴多酚具有抗氧化、抗腫瘤和調(diào)節(jié)血脂等保健和藥用功效[1-2],在石榴果皮、果肉和種子中都具有較為豐富的含量,其中,石榴皮中多酚含量最高(46.58 mg/g)[3]。天然狀態(tài)下石榴皮多酚的主要成分為安石榴苷(含量可達(dá)65%～70%)[4-6],而安石榴苷是石榴鞣花酸的低聚聚合物,很容易水解,在提取過(guò)程中安石榴苷通常會(huì)降解成為鞣花酸(含量可達(dá)90%以上)[7],因而石榴皮多酚提取物最常見(jiàn)的兩大主要成分是安石榴苷和石榴鞣花酸。近年來(lái),隨著對(duì)石榴皮多酚保健功能和藥理活性的深入探究,安石榴苷和鞣花酸的抗腫瘤活性研究也被廣泛研究,對(duì)于石榴皮多酚、安石榴苷和鞣花酸抗腫瘤方面的研究已有較多報(bào)道。本文著重對(duì)石榴皮多酚及其主要成分安石榴苷和鞣花酸的抗腫瘤活性和機(jī)制做一綜述,以期為深度開(kāi)發(fā)利用石榴皮資源提供參考。

1 石榴皮多酚的抗腫瘤活性

1.1 石榴皮多酚

石榴皮多酚對(duì)多種癌細(xì)胞均表現(xiàn)出良好的抑制活性。楊濱等[8]采用MTT法和Transwell方法研究了石榴皮多酚提取物對(duì)人宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖和侵襲的影響,對(duì)HeLa細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度IC50為78.13 μg/mL,而未經(jīng)石榴皮多酚提取物處理的Hela細(xì)胞存活率未受影響。實(shí)驗(yàn)證明,石榴皮多酚提取物對(duì)HeLa細(xì)胞的增殖和侵襲具有較強(qiáng)的抑制作用。王春梅等[9]采用MTT法測(cè)定了不同質(zhì)量濃度的石榴皮多酚對(duì)人前列腺癌PC-3細(xì)胞作用不同時(shí)間的影響,結(jié)果顯示,純度為61.72%的石榴皮多酚分別以0.0625、0.125、0.25、0.5、1、2、4 mg/mL在PC-3細(xì)胞上作用24、48、72 h,半數(shù)抑制濃度依次為4.30、1.47、0.73 mg/mL,結(jié)果表明,石榴皮多酚對(duì)人前列腺癌細(xì)胞PC-3有顯著的增殖抑制作用,并且表現(xiàn)出一定的時(shí)間-劑量依賴效應(yīng)。章迅等[10]采用MTT法和流式細(xì)胞儀分析石榴皮多酚對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231增殖及凋亡的影響。結(jié)果表明,石榴皮多酚能抑制ERα陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的增殖,并能誘導(dǎo)其凋亡,使癌細(xì)胞周期被阻滯在G2/M期。

1.2 安石榴苷

由于安石榴苷作為一種可水解的聚合單寧,在酸、堿、光照和高溫等條件下不穩(wěn)定,會(huì)最終逐級(jí)降解為鞣花酸,在人體內(nèi)的代謝吸收形式也主要是其水解產(chǎn)物鞣花酸[11-12],因而一直以來(lái),鞣花酸的抗腫瘤活性都倍受國(guó)內(nèi)外學(xué)者重視,而對(duì)安石榴苷的活性研究則較少,近年來(lái),國(guó)外對(duì)安石榴苷的研究逐步發(fā)現(xiàn)其具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。Seeram等[13]研究了安石榴苷、鞣花酸、石榴總單寧和石榴汁對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的增殖抑制和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用,發(fā)現(xiàn)這四種物質(zhì)都具有誘導(dǎo)結(jié)腸腫瘤細(xì)胞HT-29凋亡的活性,除此之外,還采用發(fā)光法細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒檢測(cè)了不同濃度的安石榴苷對(duì)人口腔癌細(xì)胞(KB、CAL27)、人結(jié)腸癌細(xì)胞(HT-29、HCT116、SW480、SW620)和人前列腺癌細(xì)胞(RWPE-1、22Rv1)的細(xì)胞增值抑制效果,研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)安石榴苷在這些腫瘤細(xì)胞上以12.5、25、50、100 μg/mL的濃度作用48 h后,均對(duì)細(xì)胞的存活率產(chǎn)生了抑制,并且濃度越大,抑制效果越明顯。CHEN等[14]研究了安石榴苷對(duì)人早幼粒白血病細(xì)胞HL-60的作用,證實(shí)了安石榴苷能抑制HL-60細(xì)胞的增殖,半數(shù)抑制濃度IC50為42.2 μmol/L,并且能將HL-60細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期從而誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生凋亡。Seeram等[13]和MALIK等[15]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了100 mg/L的安石榴苷可誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞產(chǎn)生凋亡。

1.3 鞣花酸

有研究表明,人口服石榴皮提取物后,只有鞣花酸可以直接被人體吸收利用,在血漿中的代謝終產(chǎn)物以尿石素A和尿石素B等形式存在[16],雖然石榴皮中天然存在的鞣花酸含量較低,但由于其可以由安石榴苷水解而來(lái),因此鞣花酸也作為石榴皮多酚另一大主要成分,成為了近十年來(lái)國(guó)內(nèi)外很多研究機(jī)構(gòu)大力開(kāi)發(fā)的保健食品功能因子之一。鞣花酸有優(yōu)異的抗突變、抗癌變功效,并且具有作為化學(xué)致癌物質(zhì)抑制劑的性質(zhì),對(duì)很多惡性腫瘤細(xì)胞有良好的抑制作用[17]。Li等[18]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn),分析了鞣花酸作用于人膀胱癌細(xì)胞T24后,該細(xì)胞的細(xì)胞存活率、細(xì)胞周期、caspase-3活性和基因表達(dá)量的變化,研究結(jié)果表明,鞣花酸可以顯著抑制細(xì)胞增殖,上調(diào)p53、p21和CDK2的基因表達(dá)量,使細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期,并且提高caspase-3活性,引起細(xì)胞凋亡。Narayanan等[19]研究發(fā)現(xiàn)10～5 mol/L的鞣花酸能在48 h以內(nèi)使人宮頸癌CaSki細(xì)胞的周期阻滯在G1期,72 h后細(xì)胞增殖受到抑制并產(chǎn)生凋亡。還有研究證明,100 μmol/L的鞣花酸在24 h內(nèi)能抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞CaCo-2、人乳腺癌細(xì)胞MCF-7、人乳腺癌細(xì)胞Hs578T和人前列腺癌細(xì)胞DU145等腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)擴(kuò)散[20]。

2 石榴皮多酚及其主要成分的抗腫瘤機(jī)制

2.1 誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡作用

無(wú)限制地生長(zhǎng)繁殖是腫瘤細(xì)胞的基本特征,其主要原因是腫瘤細(xì)胞的增殖紊亂和凋亡機(jī)制發(fā)生障礙[21],因此,通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡并阻滯細(xì)胞周期是抑制腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖的一個(gè)有效機(jī)制[22]。細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡,是一種特殊的細(xì)胞死亡類型,常通過(guò)多基因共同參與調(diào)控引起,如細(xì)胞凋亡調(diào)控因子Bcl-2家族、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子p53等。目前已知的細(xì)胞凋亡機(jī)制主要涉及三條通路,即線粒體通路、死亡受體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路[23],每條通路都有一系列對(duì)應(yīng)的調(diào)控基因,其中線粒體通路是異常重要的一條通路,主要調(diào)控凋亡的基因?yàn)锽cl-2家族(Bcl-xl、Bax、Bad等),Bax/Bcl-2對(duì)藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡起著決定性作用[24],死亡受體通路中主要由Fas、FasL和TNFR1等調(diào)控[25],在細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí),這三條通路往往是互相聯(lián)系的。Settheetham等[26]研究發(fā)現(xiàn)石榴皮多酚提取物作用于人類伯基特氏淋巴瘤時(shí)能改變其細(xì)胞周期,其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期變化的某些因子的表達(dá)量有關(guān)(例如WAF1/p21基因表達(dá)量的上調(diào))[27]。LARROSA等[28]研究了安石榴苷和鞣花酸對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞Caco-2和正常結(jié)腸細(xì)胞CCD-112CoN細(xì)胞的影響,結(jié)果表明,安石榴苷和鞣花酸都能使Caco-2的細(xì)胞周期素A、B1下調(diào),細(xì)胞周期素E上調(diào),使細(xì)胞周期阻滯在S期,并且通過(guò)線粒體凋亡通路引起細(xì)胞凋亡。在安石榴苷和鞣花酸的促凋亡過(guò)程中,抗細(xì)胞凋亡因子bcl-XL蛋白的表達(dá)量下調(diào),并伴隨著線粒體中的細(xì)胞色素c釋放到細(xì)胞質(zhì)中,激活了caspase-9的活性,從而進(jìn)一步引起caspase-3活性增加,最終引起細(xì)胞凋亡。然而,安石榴苷和鞣花酸對(duì)于正常結(jié)腸細(xì)胞CCD-112CoN并沒(méi)有產(chǎn)生影響。綜上所述,石榴皮多酚和安石榴苷、鞣花酸單體都能使調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡的基因表達(dá)量改變,同時(shí)阻滯細(xì)胞分裂周期,從而起到誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的作用。

2.2 抑制腫瘤新生血管形成

新生血管形成是血管內(nèi)皮增生、延伸繼而形成新血管的過(guò)程,是機(jī)體許多生理活動(dòng)所必需的,其形成受到嚴(yán)格的調(diào)控,在機(jī)體正常的情況下保持著規(guī)律的生長(zhǎng)與分化。但在腫瘤發(fā)生時(shí),由于新生血管的形成能為腫瘤組織生長(zhǎng)提供充足豐富的血液和養(yǎng)料,此時(shí)血管形成會(huì)變得不受控制,因此,通過(guò)抑制或阻斷腫瘤新生血管的形成來(lái)阻止腫瘤的生長(zhǎng)或使腫瘤細(xì)胞凋亡,是抗腫瘤的又一個(gè)重要機(jī)制[29]。關(guān)于石榴皮多酚對(duì)癌細(xì)胞的抗腫瘤活性是否涉及這一機(jī)制,國(guó)內(nèi)外還未見(jiàn)報(bào)道,但Sartippour等[30]通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)了富含鞣花單寧的石榴多酚能抑制腫瘤新生血管的形成。在體外實(shí)驗(yàn)中,分別在正常供氧和缺氧的條件下,將富含鞣花單寧的石榴多酚提取物加入人前列腺癌LNCaP細(xì)胞和人臍血管內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC細(xì)胞中,發(fā)現(xiàn)在有氧和無(wú)氧的條件下,石榴多酚提取物都會(huì)對(duì)LNCaP細(xì)胞和HUVEC細(xì)胞產(chǎn)生顯著的增殖抑制作用,并發(fā)現(xiàn)在缺氧條件下,缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的蛋白表達(dá)量會(huì)降低。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,對(duì)嚴(yán)重免疫缺陷鼠皮下注射人前列腺癌LNCaP細(xì)胞,兩周之后,給小鼠飼喂石榴皮多酚提取物,從第7 d開(kāi)始測(cè)量腫瘤尺寸,每周測(cè)三次,持續(xù)治療四周之后,發(fā)現(xiàn)腫瘤尺寸減小,腫瘤中血管密度、VEGF和HIF-1α的蛋白表達(dá)量都顯著降低。雖然目前為止關(guān)于石榴皮多酚的這一機(jī)制還未見(jiàn)研究結(jié)果,但由于石榴皮多酚的主要成分也為鞣花單寧,因而抑制腫瘤新生血管形成很可能也是石榴皮多酚發(fā)揮抗癌活性的重要機(jī)制之一。

2.3 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲

惡性腫瘤的一個(gè)主要特征就是腫瘤細(xì)胞很容易從原發(fā)部位轉(zhuǎn)移至其他部位繼續(xù)生長(zhǎng),而腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和形成新病灶都與其對(duì)局部組織的攻擊密切相關(guān)。Albrecht等[31]和Lansky等[32]分別研究了不同部位的石榴多酚對(duì)人前列腺癌細(xì)胞PC-3的影響。前者發(fā)現(xiàn)石榴皮多酚能抑制無(wú)胸腺小鼠體內(nèi)PC-3移植瘤的生長(zhǎng)擴(kuò)散。后者在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,石榴皮多酚可使只有約30%的PC-3細(xì)胞透過(guò)人造MatrigelTM膜,即對(duì)細(xì)胞的侵襲抑制率可達(dá)到70%左右,而讓石榴皮多酚、發(fā)酵的石榴汁和石榴籽油三者中任意兩種按3 μg/mL的終濃度混合,就能將這種侵襲抑制的效果由70%提高到90%,說(shuō)明將不同的多酚組份混合會(huì)起到一定的協(xié)同作用。而關(guān)于前列腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,有研究表明,由于腫瘤細(xì)胞中的花生四烯酸會(huì)被磷脂酶PLA2水解成前列腺素和血栓素[33],而前列腺素又能通過(guò)激活PI3K/Akt通路來(lái)刺激癌細(xì)胞的存活和侵襲能力,加速腫瘤生長(zhǎng)擴(kuò)散[34],因此,在前列腺癌細(xì)胞中花生四烯酸可作為細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的衡量指標(biāo),其代謝率遠(yuǎn)高于正常前列腺細(xì)胞[35-36]。而石榴皮多酚提取物可以顯著降低PC-3細(xì)胞中PLA2的表達(dá)量[31],從而降低前列腺素生成量,達(dá)到抑制PC-3細(xì)胞侵襲的效果。由此可知,石榴皮多酚提取物對(duì)人前列腺癌細(xì)胞的侵襲抑制是通過(guò)阻斷花生四烯酸的代謝通路實(shí)現(xiàn)的。

2.4 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

腫瘤細(xì)胞的分化程度代表著其惡性程度,一般惡性腫瘤分化程度較低,因而通過(guò)一些中藥材或植物的活性成分,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化為正?；蚪咏＜?xì)胞,也可以有效地發(fā)揮其抗腫瘤活性[37]。Kawaii等[38]用石榴皮多酚提取物對(duì)人早幼粒白血病細(xì)胞作用后,采用硝基四唑氮藍(lán)實(shí)驗(yàn),檢測(cè)非特異性酯酶、特異性酯酶和吞噬細(xì)胞的活性,對(duì)石榴皮多酚提取物治療后HL-06細(xì)胞的分化程度進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果表明,HL-06細(xì)胞的分化程度得到明顯改善,而用鮮石榴汁對(duì)腫瘤細(xì)胞的分化影響效果相對(duì)較弱。由此可知,石榴皮多酚可以通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化而起到有效的抗腫瘤活性。

2.5 選擇性阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂、分化和死亡過(guò)程中都起著重要作用,隨著對(duì)腫瘤研究的深入,人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到腫瘤發(fā)生發(fā)展的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失調(diào),導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增值[39]。AFAQ等[40]研究了安石榴苷對(duì)TPA(12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯)介導(dǎo)的皮膚癌CD-1小鼠的作用,發(fā)現(xiàn)其可以使ERK1/2、p38和JNK1/2磷酸化,激活NF-kappaB和IKKalpha,通過(guò)調(diào)節(jié)MAPK和NF-kappaB信號(hào)通路,從而抑制CD-1小鼠的癌細(xì)胞增殖。

3 展望

到目前為止,石榴很多明確的藥理作用已見(jiàn)報(bào)道,其抗腫瘤作用和機(jī)制也受到了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注和深入研究。我國(guó)石榴資源豐富,石榴汁、石榴酒等產(chǎn)品深受廣大消費(fèi)者喜歡,而在這些產(chǎn)品加工過(guò)程中,占石榴重量20%～30%又富含多酚的果皮被大量丟棄,造成了資源浪費(fèi)。同時(shí),雖然石榴皮多酚、安石榴苷和鞣花酸因具有消炎、抗氧化和抗腫瘤等多種醫(yī)療保健價(jià)值而被人們較為廣泛地認(rèn)識(shí),但它們?cè)谑称?、化妝品和醫(yī)藥等各個(gè)領(lǐng)域中還沒(méi)有被廣泛應(yīng)用,其價(jià)值沒(méi)有得到充分展現(xiàn)。因此,本文對(duì)石榴皮多酚及其主要成分安石榴苷和鞣花酸的抗腫瘤活性和機(jī)制加以綜述,以期為石榴資源的深度加工利用和開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物提供理論基礎(chǔ)。

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Research progress in the anti-tumor activities and related mechanisms of pomegranate peel polyphenols

LI Jia,LI Jian-ke*

(College of Food Engineering and Nutritional Science,Shaanxi Normal University,Xia’an 710062,China)

Modern researches showed that pomegranate peel polyphenols has shown good biological activities in the prevention and treatment of cancer. Its main components,punicalagin and ellagic acid,also had anti-tumor activities. In order to provide reference for making full use of the resource of pomegranate,the research progress in the anti-tumor activities and related mechanisms of pomegranate peel polyphenols,punicalagin and ellagic acid were summarized in this paper in recent years.

pomegranate peel polyphenol;punicalagin;ellagic acid;anti-tumor mechanism

2015-01-23

李佳(1989-)，女，碩士研究生,研究方向:營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué),E-mail:JiaLee0509@gmail.com。

*通訊作者:李建科(1960-)，男，博士，教授，研究方向:營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué),E-mail:jiankel@snnu.edu.cn。

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31171677)。

TS201.1

A

1002-0306(2015)21-0381-04

10.13386/j.issn1002-0306.2015.21.071