術(shù)前灌注吡柔比星對(duì)伴隨膀胱癌的定位及治療體會(huì)

王彩軍 陸東權(quán) 張龍 李強(qiáng) 魏雪峰 張志杰

膀胱癌是我國(guó)泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中70%～80%為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后臨床可以治愈，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%以上。為提高伴隨膀胱腫瘤的診斷處理，降低膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率，2009年1月至2013年12月對(duì)秦皇島市第二醫(yī)院泌尿外科非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者38例術(shù)前THP膀胱灌注進(jìn)行觀察，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組38例患者，男25例，女13例;年齡36～82歲，平均年齡68歲;其中初發(fā)31例，復(fù)發(fā)7例;單發(fā)29例，多發(fā)9例;腫瘤位于膀胱前壁1例，膀胱后壁11例，膀胱側(cè)壁18例，三角區(qū)16例;腫瘤＞2.0 cm 9例。納入標(biāo)準(zhǔn):門診常規(guī)行膀胱鏡檢查組織病理確診為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌;術(shù)前靜脈腎盂造影(IVP)，CT除外上尿路病變，而且未見(jiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本試驗(yàn)堅(jiān)持患者自愿原則，無(wú)泌尿系感染和急性主要臟器損害，對(duì)吡柔比星(THP)過(guò)敏者，合并其他臟器腫瘤，或限制行為能力的患者除外。

1.2 灌注方法 (1)術(shù)前:排空膀胱，THP 30 mg+5%葡萄糖30 ml經(jīng)導(dǎo)尿管導(dǎo)入膀胱內(nèi)灌注保留15 min，排空膀胱后甘露醇徹底沖洗;(2)放置電切鏡觀察膀胱內(nèi)情況、電切治療24 h后證實(shí)無(wú)出血，無(wú)膀胱刺激癥及尿路感染，THP 40 mg+5%葡萄糖40 ml再次灌注;(3)手術(shù)1周后THP 40 mg+40 ml葡萄糖1次/周，共8次;而后1次/月，10次為1個(gè)療程。

1.3 手術(shù)方法 連續(xù)硬膜外麻醉下膀胱截石位，采用德國(guó)產(chǎn)STORZ F 26 12°尿道電切鏡，設(shè)置電切功率60～100 W，電凝功率20～40 W，采用5%甘露醇做沖洗液。(1)觀察膀胱內(nèi)腫瘤染色，注意尋找黏膜染色區(qū)域，觀察大小，位置，形態(tài)，與雙側(cè)輸尿管開(kāi)口關(guān)系，分別取腫瘤，染色區(qū)黏膜組織學(xué)活檢，未見(jiàn)染色區(qū)兩側(cè)壁，三角區(qū)，膀胱后壁膀胱黏膜隨機(jī)活檢對(duì)照，再行TUR-Bt手術(shù)。(2)橘黃色染色組織務(wù)必切除，腫瘤基底部深達(dá)肌層，蒂周圍正常2 cm膀胱黏膜電燒。將切片脫蠟后在熒光顯微鏡下證實(shí)THP的位置。HE染色后做病理學(xué)檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 38例患者腫瘤全部染橘黃色，為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，其中移行上皮癌30例，低度惡性的乳頭狀瘤8例;腫瘤合并黏膜區(qū)9例染橘黃色，最后病理證實(shí)原位癌4例，慢性膀胱炎3例，不典型增生2例;腫瘤合并黏膜染色區(qū)共取病理組織26塊，其中7塊為原位癌分布在4例患者中，19塊中膀胱炎3例，不典型增生2例;隨機(jī)無(wú)染色黏膜區(qū)病理組織172塊，無(wú)陽(yáng)性病理。(7/26)比0(0/172)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＜0.05);腫瘤基底部病理陰性，未見(jiàn)染色。膀胱原位癌細(xì)胞吸收THP的敏感度和特異度分別為100%［7/(7+0)］、90.05%［172/(127+19)］。見(jiàn)表 1，圖1、2。

表1 膀胱伴隨癌吸收THP的敏感度和特異度

圖1 膀胱鏡檢查下可見(jiàn)膀胱內(nèi)無(wú)染色

2.2 術(shù)中情況及隨訪 38例患者均完成手術(shù)和隨訪，手術(shù)時(shí)間20～50 min，術(shù)中無(wú)膀胱穿孔，大出血，閉孔神經(jīng)反射等，灌注治療未見(jiàn)發(fā)燒，血尿和白細(xì)胞減少癥狀，輔助化療中出現(xiàn)尿道輕度狹窄1例，化學(xué)性膀胱炎3例，均治療好轉(zhuǎn)。術(shù)后1年1例伴染色區(qū)病例復(fù)發(fā)。

3 討論

膀胱腫瘤在我國(guó)泌尿系統(tǒng)的腫瘤中最常見(jiàn)，其中非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌占75% ～85%，經(jīng)尿道TUR-Bt術(shù)是治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的金標(biāo)準(zhǔn)，并輔以膀胱灌注卡介苗或化療藥物能夠延長(zhǎng)患者的無(wú)瘤生存期，但是50%～70%的患者容易術(shù)后容易復(fù)發(fā)和進(jìn)展。腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展與所治療腫瘤的分期，分級(jí)有關(guān)，而且與膀胱腫瘤切除是否徹底，伴隨的膀胱原位癌處理與否也相關(guān)。

原位癌是指尿路上皮內(nèi)癌，局限在上皮內(nèi)，多發(fā)生在兩側(cè)壁和三角區(qū)，無(wú)腫瘤形成，但有嚴(yán)重的細(xì)胞發(fā)育異常。原位癌在膀胱癌中占約10%［1］，可以單獨(dú)存在或者與表淺癌伴存，可以局灶性或者彌漫性分布。伴有原位癌的低分化乳頭狀癌有83%以后發(fā)生浸潤(rùn)性肌層或者轉(zhuǎn)移，如果進(jìn)行化療，相對(duì)治愈率較高。目前檢查原位癌的手段主要有尿脫落細(xì)胞檢查，膀胱鏡下隨機(jī)活檢或者是熒光纖維鏡的檢查。尿脫落細(xì)胞學(xué)對(duì)定性準(zhǔn)確，標(biāo)本容易采集，約占95%的準(zhǔn)確率，但是對(duì)于定位和和腫瘤的浸潤(rùn)深度有很大缺陷，對(duì)于手術(shù)方式的選擇沒(méi)有幫助;賀大林等［2］認(rèn)為5-ALA-PDD(5-氨基乙酰丙酸誘發(fā)的膀胱腫瘤熒光膀胱鏡光動(dòng)力診斷)比上述診斷方法有更多的優(yōu)勢(shì)。美國(guó)FDA及歐洲批準(zhǔn)六氨基乙酰丙酸酯熒光膀胱鏡應(yīng)用于膀胱腫瘤及膀胱原位癌的早期診斷，臨床試驗(yàn)顯示敏感度和特異度分別為95%和79%［3］。雖然熒光顯微鏡檢查對(duì)于診斷原位癌療效好、精度高，但是費(fèi)用高，時(shí)間長(zhǎng)，需要特殊器械，假陽(yáng)性率高;普通膀胱鏡下原位癌不易發(fā)現(xiàn)，常規(guī)活檢容易漏診，盲目性大，定位不確切。郭正輝等［4］認(rèn)為THP與熒光膀胱鏡結(jié)合有助于提高膀胱尿上皮癌的診斷。目前的診斷沒(méi)有十分確切的標(biāo)準(zhǔn)，各有利弊。

BCG對(duì)原位癌和術(shù)后延遲效果最好，尤其是Tis、T1腫瘤，可以延遲或者阻止復(fù)發(fā)。但在國(guó)內(nèi)因?yàn)樯a(chǎn)、運(yùn)輸、保存、銷售、以及不良反應(yīng)等原因造成臨床應(yīng)用很少。

THP是新型的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，藥物能夠迅速進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，進(jìn)入細(xì)胞核通過(guò)抑制DNA聚合酶從而阻擋DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，中斷腫瘤細(xì)胞的分裂，是目前常用的膀胱內(nèi)灌注化療藥物［5］。有研究指出，蒽環(huán)能夠發(fā)出熒光，THP行膀胱灌注后能夠被膀胱內(nèi)腫瘤組織選擇性的吸收，在普通的白光膀胱鏡下表現(xiàn)為橘黃色染色區(qū)域［6］。同時(shí)惡性腫瘤組織細(xì)胞間粘附的分子缺失，致使細(xì)胞間組織結(jié)構(gòu)松散，腫瘤細(xì)胞易脫漏，外來(lái)微小顆粒更容易浸潤(rùn)聚集，導(dǎo)致THP易保留在膀胱內(nèi)［7］。研究表明，THP可以被膀胱腫瘤組織快速吸收，腫瘤內(nèi)藥物濃度是正常膀胱組織的4倍，而在肝、腎等重要臟器中的濃度則極低［8］。利用腫瘤細(xì)胞和正常黏膜對(duì)THP不同的吸收速率導(dǎo)致膀胱內(nèi)不同的染色特征，有助于指導(dǎo)手術(shù)切除。

膀胱內(nèi)灌注吡柔比星可使非浸潤(rùn)性膀胱癌近期復(fù)發(fā)率下降15%～20%，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率下降約6%。目前臨床上多開(kāi)始于術(shù)后7～14 d灌注化療，這種灌注方案對(duì)于術(shù)中腫瘤定位并無(wú)幫助。本組病例采用術(shù)前15 min THP灌注，肉眼電切鏡檢查下可見(jiàn)38例膀胱腫瘤全部染為橘黃色，其中9例合并膀胱黏膜染橘黃色;取伴隨黏膜染色區(qū)組織26塊，可見(jiàn)膀胱原位癌病理7塊;隨機(jī)對(duì)照的非染色區(qū)病理組織172塊(雙側(cè)壁和三角區(qū)及后壁各1塊)，未見(jiàn)膀胱原位癌病理。7塊組織為原位癌的病理分布在4例膀胱癌患者中，其中術(shù)后1例患者復(fù)發(fā)。通常被認(rèn)為癌前病變的不典型增生通過(guò)染色被發(fā)現(xiàn)，腺性膀胱炎或者非特異性炎癥也能夠染色顯像。術(shù)中留取腫瘤和染色區(qū)基底部組織病理均提示為陰性，未見(jiàn)染色。本結(jié)果顯示膀胱原位癌吸收THP的敏感度和特異度分別為100%、90.05%。本組試驗(yàn)反應(yīng)伴發(fā)惡性腫瘤的病例惡性程度相對(duì)較高，易復(fù)發(fā)，術(shù)中徹底切除腫瘤很重要。得出在THP染色引導(dǎo)下能夠發(fā)現(xiàn)原位癌疾病，早期行相應(yīng)的治療，療效會(huì)改善。本研究中，采用在傳統(tǒng)膀胱灌注方案的基礎(chǔ)上，采用術(shù)前灌注方法以提高術(shù)中腫瘤判定。

本實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未出現(xiàn)患者過(guò)敏，無(wú)發(fā)燒，血尿和白細(xì)胞減少癥狀出現(xiàn)，輔助化療中出現(xiàn)尿道輕度狹窄1例，化學(xué)性膀胱炎3例，均治療好轉(zhuǎn)。

本研究提示術(shù)前THP灌注能夠發(fā)現(xiàn)伴隨的膀胱原位癌，指示了膀胱腫瘤電切范圍，能夠減少膀胱癌復(fù)發(fā)。本操作不需特殊器械，電切鏡視野清楚，病理活檢鉗通過(guò)電切環(huán)通道操作，而且THP藥物具有經(jīng)濟(jì)，安全和適應(yīng)性廣等特點(diǎn)，隨著THP術(shù)前灌注治療膀胱癌資料的完善，會(huì)更加適合基層醫(yī)院對(duì)于膀胱癌的防治。

1 吳階平主編.泌尿外科學(xué).第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004.973.

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