來曲唑聯(lián)合促性腺激素在超重多囊卵巢綜合征患者促排卵中的應(yīng)用價(jià)值

王瑋 崔娜 楊愛敏 姜蕾 張杰 郝桂敏

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)于1935年由Stein-Leventhal首次報(bào)道，是育齡女性常見的復(fù)雜的婦科內(nèi)分泌綜合征，發(fā)病率為5%～10%［1］，以雄激素過高及長期無排卵為特征。有很大比例的PCOS患者伴有超重或肥胖。以往的報(bào)道，PCOS患者中超重或肥胖的發(fā)生率為35% ～65%［2］，中國PCOS患者中超重與肥胖比例可達(dá)38%和23%［3］，肥胖能夠?qū)е滦约に胤置谑д{(diào)和胰島素抵抗及高胰島素血癥等內(nèi)分泌代謝紊亂［4］。PCOS是導(dǎo)致排卵障礙性不孕癥的主要原因之一，而肥胖加重了PCOS的生殖功能障礙。臨床工作中超重和肥胖的PCOS患者更易發(fā)生對(duì)促排卵藥物不敏感和耐受。對(duì)這類患者的促排卵治療一直是臨床工作中棘手的問題。非甾體類第三代芳香化酶抑制劑來曲唑(letrozole，LE)自 2001 年應(yīng)用于臨床促排卵［5，6］，在 PCOS治療中有很好的效果［7］。本研究總結(jié)LE聯(lián)合尿促性素(human menopausal gonadotropin，HMG)在超重的PCOS患者促排卵中的應(yīng)用，探討LE聯(lián)合HMG在超重的PCOS患者中促排卵的優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2014年6月來我院有生育要求的超重的PCOS患者112例，對(duì)伴有高雄激素血癥的患者事先經(jīng)過炔雌醇環(huán)丙孕酮預(yù)處理，對(duì)伴有高胰島素血癥者，經(jīng)過二甲雙胍預(yù)治療，共經(jīng)歷152個(gè)促排卵周期。所有的PCOS患者均經(jīng)過子宮輸卵管造影檢查確定至少有一條輸卵管是通暢的，男方精液的情況至少符合行宮腔內(nèi)人工授精的標(biāo)準(zhǔn)。患者隨機(jī)分為3組:1組:于月經(jīng)周期的第3～7天口服 LE 2.5 ～5.0 mg，后如無優(yōu)勢卵泡發(fā)育，加用 HMG(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，75 U/支)肌內(nèi)注射，自37.5 U/天始，每 7 天遞增 37.5 U，最多增至劑量225 U，如仍無優(yōu)勢卵泡發(fā)育則放棄本周期;2組:于月經(jīng)周期的第3～7 d口服 LE 2.5 ～5.0 mg，后如無優(yōu)勢卵泡發(fā)育，LE 2.5～5.0 mg/d繼續(xù)口服，同時(shí)加用HMG肌內(nèi)注射，自37.5 U/d始，每7天遞增37.5 U，最多增至劑量225 U，如仍無優(yōu)勢卵泡發(fā)育則放棄本周期;3組:于月經(jīng)周期的第3天起直接用HMG肌內(nèi)注射，自37.5 U/d始，每7 天遞增 37.5 U，最多增至劑量225 U。如仍無優(yōu)勢卵泡發(fā)育則放棄本周期。

1.2 PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2003年鹿特丹修正的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］(3項(xiàng)中符合2項(xiàng))以及排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素的腫瘤和庫欣綜合征等疾病。

1.3 超重診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照目前世界各國已廣泛采用的WHO推薦的體重指數(shù)(BMI)，即體重/身高2(kg/m2)作為標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量，BMI≥24 kg/m2為超重［9］。

1.4 方法 本研究中PCOS患者均簽署有關(guān)LE和HMG促排卵知情同意書，促排卵過程中連續(xù)陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育，當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑≥18～20 mm時(shí)，應(yīng)用人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，5 000 U/支)5 000～10 000 U或醋酸曲普瑞林注射液(商品名達(dá)必佳，德國Ferring AG 制藥，0.1 mg/支)0.1 ～0.2 mg 誘導(dǎo)排卵，指導(dǎo)性交或行宮腔內(nèi)人工受精助孕。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。量、縮短Gn的使用時(shí)間一直是臨床工作的重點(diǎn)。

LE作為非甾體類第三代芳香化酶抑制劑，自2001年開始用于臨床促排卵［5，6］。主要通過中樞和外周兩種途徑發(fā)揮促排卵作用。中樞途徑:LE通過降低雌激素水平，解除雌激素對(duì)下丘腦和(或)垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，?dǎo)致垂體分泌FSH，促進(jìn)卵泡發(fā)育及排卵。外周途徑:芳香化酶是雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的限速酶，LE可以抑制該酶的活性，形成雄激素的短暫蓄積，雄激素可刺激胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)及其他內(nèi)分泌和旁分泌因子，協(xié)同F(xiàn)SH促進(jìn)卵泡發(fā)育。另一方面卵巢內(nèi)雄激素短暫蓄積還可加強(qiáng)卵泡的募集。

LE促排卵有選擇單個(gè)優(yōu)勢卵泡發(fā)育及排卵的特點(diǎn)。因其半衰期較短(45 h)，清除快，卵泡的發(fā)育伴隨雌激素水平增加，通過負(fù)反饋?zhàn)饔靡种艶SH持續(xù)釋放，令小卵泡閉鎖，LE的這一特性，可以避免多胎妊娠及OHSS的發(fā)生［15］。本研究中LE和HMG順序使用或同時(shí)使用優(yōu)勢卵泡的數(shù)目均少于單用HMG組，多于三個(gè)卵泡的例數(shù)反而顯著減少，顯示了來曲唑具有抑制非優(yōu)勢卵泡生長、促進(jìn)單卵泡發(fā)育的特點(diǎn)［15－17］，這恰是PCOS患者促排卵的目的。LE無抗雌激素的特性，在促排卵過程中顯示優(yōu)勢，因其不占據(jù)雌激素受體，半衰期短，肌體代謝快，所以對(duì)雌激素的靶器官無

2 結(jié)果

2.1 患者的基本臨床特征 3組患者的年齡、治療周期基礎(chǔ)性激素的水平，包括促卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體激素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、睪酮(testosterone，T)，和空腹胰島素(insulin，INS)水平，以及BMI、不孕年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 3組患者的基本臨床特征比較±s

表1 3組患者的基本臨床特征比較±s

組別 周期數(shù) 年齡(歲) FSH(mU/ml) LH(mU/ml) E2(pg/ml) T(ng/ml) INS(mU/ml) BMI(kg/m2) 不孕年限(年)1 組 47 27.98 ±3.46 8.45 ±2.08 12.01 ±1.73 35.62 ±8.56 0.61 ±0.32 11.32 ±5.72 26.72 ±2.20 2.67 ±1.95 2 組 46 28.50 ±3.32 7.67 ±1.44 10.89 ±1.89 39.32 ±8.45 0.69 ±0.47 10.58 ±4.25 26.58 ±2.22 2.59 ±0.87 3 組 59 28.75 ±3.35 8.35 ±1.72 12.37 ±1.85 41.23 ±9.62 0.58 ±0.36 11.48 ±4.98 26.63 ±2.16 2.98 ±1.73

2.2 患者促排卵臨床結(jié)局 通過對(duì)3組患者HCG注射日成熟卵泡(卵泡直徑≥14 mm)的數(shù)量、多于3個(gè)卵泡的例數(shù)、排卵率、卵泡不破裂黃素化綜合征(luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)發(fā)生率、HCG注射日子宮內(nèi)膜的厚度、HMG用量、誘導(dǎo)排卵時(shí)間、周期妊娠率分析發(fā)現(xiàn)，1、2組患者HCG注射日成熟卵泡的數(shù)量顯著低于3組(P＜0.05)，多于3個(gè)卵泡的例數(shù)，也顯著低于 3組(P＜0.05);1、2、3組患者排卵率、LUFS的發(fā)生率、HCG注射日子宮內(nèi)膜的厚度均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);2組尿促性素用量和誘導(dǎo)排卵時(shí)間均低于1、3 組(P＜0.05 或 ＜0.01)，1、2 組妊娠率均顯著高于3組(P＜0.05)。見表2。

表2 3組患者促排卵臨床結(jié)局±s

表2 3組患者促排卵臨床結(jié)局±s

注:與1 組比較，*P ＜0.05;與2 組比較，#P ＜0.05，△P ＜0.01

組別 成熟卵泡的數(shù)目(個(gè)) 多于三卵泡的比例(%) 排卵率(%) LUFS發(fā)生率(%) 內(nèi)膜厚度(mm) HMG用量(支) 誘排時(shí)間(d) 周期妊娠率(%)1 組 2.45 ±1.56 12.77(6/47) 91.49 8.51 11.68 ±2.65 30.23 ±5.89 24.43 ±6.52 44.68(21/47)2 組 2.68 ±1.81 15.22(7/46) 91.30 8.70 12.01 ±2.34 25.08 ±5.62* 18.58 ±4.79* 43.47(20/46)3 組 4.16 ±2.52*# 37.29(22/59)*# 88.14 9.86 11.23 ±2.52 42.81 ±12.44＊△ 28.23 ±8.67＊△ 38.98(23/59)*#

3 討論

PCOS是常見的婦科內(nèi)分泌綜合征，是無排卵性不孕的主要病因。高雄激素血癥、高LH血癥及高胰島素血癥是PCOS的主要病生理特征，是該疾病排卵異常的原因。高胰島素血癥可引起高雄激素血癥，高雄激素可以使大量卵泡停止發(fā)育，發(fā)生凋亡。高胰島素血癥可使顆粒細(xì)胞過早分化，停止增殖，阻止卵泡發(fā)育及優(yōu)勢化，最終不能排卵［10］。不同程度的超重和肥胖是大多數(shù)PCOS患者的臨床特征，肥胖與遺傳、腎上腺功能紊亂、飲食、運(yùn)動(dòng)有關(guān)。肥胖引起的胰島素抵抗(IR)及高胰島素血癥可能會(huì)加劇高雄激素血癥，而高雄性激素可加重機(jī)體對(duì)胰島素的抵抗［11］，形成惡性循環(huán)。可見肥胖的發(fā)生與PCOS的發(fā)生發(fā)展相互促進(jìn)。

為了解決PCOS患者的卵泡發(fā)育抑制及排卵功能障礙，促排卵是PCOS患者的有效治療手段。超重或肥胖的PCOS患者的促排卵過程相對(duì)更為困難。Fedorcák等［12］發(fā)現(xiàn)PCOS患者在IVF-ET助孕過程中，肥胖的PCOS個(gè)體與Gn抵抗相關(guān)，推測可能是肥胖導(dǎo)致的藥代動(dòng)力學(xué)改變降低了Gn的有效血濃度，使Gn的有效劑量增加。通過對(duì)不同BMI的PCOS患者的觀察發(fā)現(xiàn)，肥胖的PCOS患者比瘦的PCOS患者促排卵所需的Gn量更多而峰值E2水平低且獲卵數(shù)更少［13，14］。如何減少超重或肥胖的PCOS患者促排卵所需的Gn不良反應(yīng)。LE不影響宮頸黏液的黏稠度，有利于精子穿透［18］，研究顯示LE促排卵后子宮內(nèi)膜三線征的變化與自然周期無顯著性差異，LE對(duì)子宮內(nèi)膜環(huán)境、子宮血管阻力無不良影響［19］。本研究中3組患者HCG注射日子宮內(nèi)膜的厚度相似，正是LE對(duì)子宮內(nèi)膜厚度無副作用的體現(xiàn)。研究顯示來曲唑使子宮內(nèi)膜種植窗期間胞飲突表達(dá)充分［19］，整合素αⅤβ3的表達(dá)增加，從而改善子宮內(nèi)膜容受性［20］。因此 LE和 HMG順序使用或同時(shí)使用妊娠率均顯著高于單用HMG組，顯示了LE促進(jìn)妊娠發(fā)生的作用。本研究發(fā)現(xiàn)LE和HMG聯(lián)合應(yīng)用對(duì)超重或肥胖的PCOS患者促排卵可顯著減少HMG用量，縮短促排卵的時(shí)間，LE能夠提高患者對(duì)促性腺激素的敏感性，能改善因?yàn)榉逝忠鸬穆殉卜磻?yīng)不良。

對(duì)于超重和肥胖的PCOS患者，通過調(diào)整生活方式來降低體重是治療不孕癥的首選方法［21］。有報(bào)道體重減輕＞5%就可降低血胰島素及睪酮水平，改善高脂血癥，并升高性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)，有利于降低胰島素抵抗并改善胰島素敏感性。超重和肥胖的PCOS患者在減輕體重的基礎(chǔ)上，LE聯(lián)合HMG促排卵，可能會(huì)顯示更強(qiáng)的優(yōu)勢。

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