吡羅昔康口崩片處方優(yōu)化及質(zhì)量評(píng)價(jià)

李偉偉，史建俊，牛江秀 （黃山學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，安徽黃山245041）

吡羅昔康，別名吡氧噻嗪、炎痛喜康等，是一種比較常見(jiàn)的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，在臨床中可以有效的緩解急慢性疼痛，如多種軟組織風(fēng)濕病變、關(guān)節(jié)腫脹和急性痛風(fēng)等。吡羅昔康對(duì)風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效與乙酰水楊酸、吲哚美辛及萘普生相同而不良反應(yīng)少，病人耐受良好［1］。

口崩片作為一種新型固體速釋劑型，在口中不需要用水即可迅速崩解和溶解，只須依靠唾液和簡(jiǎn)單的吞咽動(dòng)作即可完成服藥過(guò)程，提高患者的用藥順應(yīng)性，特別適合老人、兒童以及有吞咽困難的特殊病人。而且將吡羅昔康制備為口崩片可以提高藥物的生物利用度，減少胃酸的降解和肝首過(guò)效應(yīng)?？诒榔苽涔に囉兄苯訅浩に?、濕法制粒工藝和冷凍干燥法等［2，3］，濕法制粒法需經(jīng)歷制粒、烘干、整粒階段［4］，所制備的口崩片口感欠佳且在口中崩解稍慢。雖然冷凍干燥法制備的口崩片崩解迅速，但設(shè)備昂貴，工藝復(fù)雜［5］，而直接壓片工藝采用粉末直接壓片，不需要制粒、干燥等階段，制備工藝簡(jiǎn)單。所以筆者選用直接粉末壓片法制備吡羅昔康口崩片，并通過(guò)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)口崩片處方進(jìn)行了優(yōu)化。

1 試驗(yàn)準(zhǔn)備

1．1 儀器

TDP－5型單沖壓片機(jī) （吉首中誠(chéng)制藥機(jī)械廠）；YD－1A 片劑硬度測(cè)試儀 （天津市光學(xué)儀器廠）；AUY－220型電子天平 （島津國(guó)際貿(mào)易有限公司）；T6紫外可見(jiàn)分光光度計(jì) （北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）；GZX－9146數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱 （上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠）；RC－8DS溶出度儀 （天津市國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司）。

1．2 藥品與試劑

吡羅昔康原料藥 （武漢大華偉業(yè)醫(yī)藥化工有限公司，純度99．2%）；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 （PVPP，上海維酮材料科技有限公司，藥用級(jí)）；羧甲基淀粉鈉 （CMS－Na，安徽省山河藥用輔料有限公司，藥用級(jí)）；甘露醇 （汕頭市西隴化工有限公司）；微晶纖維素 （MCC，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；阿斯巴甜 （江蘇維多股份公司）；硬脂酸鎂 （國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。試驗(yàn)用水為二次蒸餾水，其他試劑均為分析純。

2 吡羅昔康口崩片處方優(yōu)化

表1 因素水平表

采用粉末直接壓片法壓片工藝：稱取處方量的吡羅昔康、崩解劑、稀釋劑、矯味劑和潤(rùn)滑劑，按等量遞加法混合均勻，制備片重為160mg的片劑，每片相當(dāng)于含主藥10mg。

通過(guò)參考文獻(xiàn) ［6］和預(yù)試驗(yàn)得出影響吡羅昔康口崩片質(zhì)量的主要處方因素為崩解劑CMS－Na的用量（a）、崩解劑PVPP的用量（b）和兼有崩解和稀釋作用MCC 的用量（c），以其為考察因素 （見(jiàn)表1），選用3因素3水平的L9（33）表進(jìn)行正交試驗(yàn)，以口崩片的崩解時(shí)間為主要指標(biāo)篩選出最佳處方，結(jié)果如表2所示。

由表2的結(jié)果表明，各因素對(duì)吡羅昔康口崩片的崩解時(shí)間的影響順序?yàn)椋篜VPP用量、CMS－Na用量、MCC用量。最佳處方為a2b2c1，即每片中PVPP的用量為8mg，CMS－Na的用量為10mg，MCC 的用量為45mg，稀釋劑甘露醇84．6mg，矯味劑阿斯巴甜和檸檬酸分別為1．05mg和0．96mg，硬脂酸鎂0．39mg。取處方量500倍的吡羅昔康和相應(yīng)輔料制備吡羅昔康口崩片。

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果與分析

3 吡羅昔康口崩片的質(zhì)量檢查

3．1 含量的測(cè)定

1）溶液的配置 精密稱取吡羅昔康對(duì)照品0．0253g置100ml容量瓶中，用稀鹽酸溶液 （9→1000）將其完全溶解并稀釋至容量瓶的刻度線，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液；精密量取4ml對(duì)照品儲(chǔ)備液置于50ml量瓶中，再加入稀鹽酸溶液至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。

2）線性關(guān)系考察 精密稱取吡羅昔康對(duì)照品溶液1．0、2．0、3．0、4．0、5．0 和6．0ml分別置于10ml容量瓶中，用稀鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，以不含主藥的空白輔料配制參比溶液，在335nm 波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度［7］。以吸光度A 對(duì)濃度C （μg／ml）進(jìn)行線性回歸。吡羅昔康溶液的濃度在2．024～12．144μg／ml內(nèi)，吸光度與濃度作出的曲線呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系，回歸方程為A＝0．0707C＋0．0383，相關(guān)系數(shù)r＝0．9999。

3）精密度試驗(yàn) 取濃度為10．12μg／ml吡羅昔康對(duì)照品溶液，在波長(zhǎng)為335nm 處重復(fù)測(cè)量其吸光度6次，RSD （相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差）為0．16% （n＝6），表明該方法精密度良好。

4）穩(wěn)定性試驗(yàn) 取濃度為10．12μg／ml吡羅昔康對(duì)照品溶液，在分別放置1、2、4、8和12h后，測(cè)定其吸光度，RSD 為1．29%，表明吡羅昔康樣品溶液在室溫12h內(nèi)穩(wěn)定。

5）回收率試驗(yàn) 精密稱取處方量80%、100%和120%的吡羅昔康原料藥，按處方比例加入輔料，取適量加入稀鹽酸稀釋，搖勻，過(guò)濾，測(cè)定其吸收度，重復(fù)上述步驟6 次，計(jì)算平均回收率分別為99．8%、100．5%和100．2%，RSD 分別為0．67%、0．46%和0．75%。

6）樣品測(cè)定 按照上述方法對(duì)吡羅昔康口崩片進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果所制備的吡羅昔康口崩片（3批）的含量分別為標(biāo)示量的99．9%、99．8%和100．2%。

3．2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

1）外觀性狀 所制備的吡羅昔康口崩片完整光潔，顏色均勻，無(wú)雜斑異物。放置10d后，外觀性狀保持不變。

2）片重差異 取自制的吡羅昔康口崩片20片，按《中國(guó)藥典》2010年版要求檢查［6］，結(jié)果20片口崩片的片重差異限度均低于±7．5%，符合藥典規(guī)定。

3）崩解時(shí)限的測(cè)定 取制得的吡羅昔康口崩片6片，分別放入裝有溫度控制在 （37±1）℃的蒸餾水的小燒杯中，從放入即開(kāi)始計(jì)時(shí)，不作任何震蕩或搖晃，觀察崩解情況，直到完全崩散后，記錄崩解時(shí)限，結(jié)果平均崩解時(shí)間為32．3s。

4）溶出度的測(cè)定 參照 《中國(guó)藥典》2010 年版XC漿法操作，取吡羅昔康口崩片6片，以稀鹽酸溶液 （9→1000）作為溶出介質(zhì)，將溶出度儀溫度設(shè)置為37℃，轉(zhuǎn)速設(shè)置為75r／min，分別在2、4、6、8、10、15、20、30 和40min 時(shí)用注射器吸取5ml樣品，同時(shí)補(bǔ)充5ml溶出介質(zhì)，樣品用0．45μm的微孔濾膜過(guò)濾，精密量取濾液4ml置于10ml量瓶中，加稀鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，用紫外分光光度計(jì)于355nm 波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算累積溶出百分率，結(jié)果見(jiàn)圖1。從圖1 中可以看出，該片的體外釋放非常迅速，2min的平均溶出達(dá)到75%，說(shuō)明制備的吡羅昔康口崩片有較強(qiáng)的速釋作用。

圖1 吡羅昔康口崩片的溶出度曲線 （n＝6）

4 討論

1）PVPP的高效毛細(xì)管作用和顯著的水合作用使口崩片在極短的潤(rùn)濕時(shí)間內(nèi)達(dá)到高效崩解，但其溶脹性較差；CMS－Na具有良好的吸水性和膨脹性。預(yù)試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用PVPP 或CMS－Na都不能使吡羅昔康口崩片在1min 內(nèi)崩解，因此該處方使用了PVPP 和CMS－Na作為聯(lián)合崩解劑，并加入MCC和甘露醇使吡羅昔康口崩片的崩解時(shí)限符合要求。

2）采用正交試驗(yàn)優(yōu)化了處方，得到的吡羅昔康口崩片在32．3s內(nèi)崩解，并且含量準(zhǔn)確，體外溶出迅速。

［1］曹彬，陳林果．吡羅昔康用法與病人依從性研究 ［J］．現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2007，23 （8）：1113～1115．

［2］謝向陽(yáng)，李旸，李銀科，等．米氮平口崩片的制備及初步穩(wěn)定性考察 ［J］．中國(guó)藥師，2014，17 （4）：610～612．

［3］徐知，彭紅，陳文杰．吲達(dá)帕胺口崩片的制備 ［J］．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2012，43 （2）：191～193．

［4］崔書豪，王志剛，薛清佩，等．一種吡羅昔康口腔崩解片及其制備方法 ［P］．中國(guó)：201410093534，2014－03－14．

［5］溫中京，戴建鋒．口腔崩解片的研究進(jìn)展 ［J］．海峽藥學(xué)，2010，22 （4）：22～24．

［6］代琴，鄭興，姚旭，等．口腔崩解片輔料選用研究 ［J］．中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11 （7）：463～466．

［7］胡鵬翼．吡羅昔康β－環(huán)糊精包合物膠囊的研制 ［D］．武漢：華中科技大學(xué)，2007．

［8］國(guó)家藥典委員會(huì)．中華人民共和國(guó)藥典 （第二部）［M］．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010．