FoxO基因轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控及其對(duì)肉品質(zhì)的影響

王 樂,郭月英,程海星,張 靜,任 霆,靳 燁

(內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院,內(nèi)蒙古呼和浩特 010018)

FoxO基因轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控及其對(duì)肉品質(zhì)的影響

王 樂,郭月英,程海星,張 靜,任 霆,靳 燁*

(內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院,內(nèi)蒙古呼和浩特 010018)

FoxO是Fox(Forkhead Box)轉(zhuǎn)錄因子家族的一個(gè)亞族,是INS/IGF-1通路中關(guān)鍵的信號(hào)分子。FoxO1、FoxO3、FoxO4作為FoxO家族主要成員,通過多種方式調(diào)節(jié)骨骼肌的生長(zhǎng)發(fā)育。FoxO轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控靶基因的表達(dá)、細(xì)胞周期進(jìn)程及程序化死亡,因此FoxO在成肌細(xì)胞增殖分化、肌纖維類型轉(zhuǎn)化及脂肪沉積過程中發(fā)揮重要作用。本文綜述了FoxO基因轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)與骨骼肌發(fā)育的相關(guān)性,著重介紹FoxO與肉質(zhì)相關(guān)基因的相互聯(lián)系,以期為提高畜肉肉品質(zhì)提供理論依據(jù)。

FoxO,轉(zhuǎn)錄活性,肉質(zhì)

肉類是人類飲食中最重要的一類食物。肉類營(yíng)養(yǎng)豐贍,味美,主要的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值是提供蛋白質(zhì)、脂肪及一些礦物質(zhì)和維生素。羊肉作為全世界普遍的肉品之一,肉質(zhì)細(xì)嫩且具有多種營(yíng)養(yǎng)價(jià)值。隨著生活水平的逐漸提高,人們對(duì)于羊肉的要求也從量上升為質(zhì)的追求。飼養(yǎng)方式、營(yíng)養(yǎng)水、宰前、宰后處理均會(huì)對(duì)肉質(zhì)產(chǎn)生不同程度的影響。同時(shí),遺傳因素的基因調(diào)控對(duì)肉質(zhì)起著關(guān)鍵作用,肉質(zhì)性狀的變異和肉類產(chǎn)品的質(zhì)量一定程度上是由動(dòng)物的遺傳物質(zhì)決定的。所以,在控制其他肉質(zhì)影響因素的基礎(chǔ)上,從分子生物水平探究相關(guān)基因調(diào)控肉質(zhì)的機(jī)理,將為改善肉質(zhì)提供新的思路。

FoxO家族轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,作為INS/IGF-1(insulin/insulin-like growth factor 1)信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子,FoxO家族的四個(gè)成員FoxO1、FoxO3、FoxO4和FoxO6,廣泛存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中。現(xiàn)在已證明FoxO參與蛋白質(zhì)的降解和合成,參與調(diào)節(jié)骨骼肌的生長(zhǎng)發(fā)育,通過與 AMEK、mTORC1和NF-κB之間的相互作用來調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白質(zhì)含量的穩(wěn)定[1]。同時(shí),FoxO基因家族在成肌細(xì)胞增殖分化及肌纖維類型轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。因此,認(rèn)定FoxO轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)調(diào)控對(duì)肉品質(zhì)的提高有重要作用。

針對(duì)FoxO轉(zhuǎn)錄因子與骨骼肌生長(zhǎng)及肉品質(zhì)的相關(guān)性,已有大量研究,但是研究對(duì)象集中于豬、牛及鼠。因此,FoxO基因調(diào)控羊肉肉質(zhì)機(jī)理有待進(jìn)一步研究探討。

1 FoxO家族基因簡(jiǎn)介

1989年,Weigel等在果蠅中發(fā)現(xiàn)了第1個(gè)Forkhead基因[2]。FoxO轉(zhuǎn)錄因子是Forkhead家族中研究最深入的O亞家族,現(xiàn)已確定FoxO蛋白及其各種結(jié)合物之間存在著物理的交互作用[1]。FoxO1、FoxO3、FoxO4和FoxO6是FoxO基因家族的四個(gè)成員,其中FoxO1、FoxO3和FoxO4參與調(diào)控骨骼肌的生長(zhǎng)發(fā)育,FoxO6相關(guān)研究甚少。FoxO家族成員功能都與Insulin/PI3K/AKT信號(hào)通路有關(guān)。FoxO轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的下游靶基因功能廣泛,涉及細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、糖代謝、細(xì)胞分化、肌萎縮、氧化應(yīng)激反應(yīng)、穩(wěn)態(tài)、抗衰老、腫瘤抑制等[3]。

1.1 FoxO基因的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

Fox蛋白都有高度保守的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域,這些Fox DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的三維結(jié)構(gòu)高度保守,十分像蝴蝶的形狀,含有螺旋-環(huán)-螺旋(helix-loop-helix)結(jié)構(gòu),與兩側(cè)的環(huán)共同形成“翼狀螺旋(winged-helix)”結(jié)構(gòu)域[4]。FoxO與Fox其他家族的不同之處在于FoxO蛋白在第2和第3個(gè)α-螺旋之間有5個(gè)氨基酸的插入(SNSSA),所以FoxO基因高度保守。FoxO的氨基酸序列中具有3個(gè)高度保守區(qū),包含PKB磷酸化基序。第一個(gè)磷酸化基序位于起始密碼子之后,第2個(gè)磷酸化基序位于Fox區(qū),第3個(gè)緊隨Forkhead區(qū)[5]。

1.2 FoxO轉(zhuǎn)錄活性對(duì)骨骼肌發(fā)育的調(diào)控

大量研究證實(shí),FoxO蛋白的表達(dá)直接影響骨骼肌的生長(zhǎng)發(fā)育,還間接調(diào)控其它肌肉發(fā)育相關(guān)基因的表達(dá),從而調(diào)節(jié)骨骼肌的正常發(fā)育模式。在禁食期間骨骼肌中FoxO1調(diào)節(jié)碳水化合物分解來提供能量,導(dǎo)致骨骼肌的萎縮和胰島素抵抗[6]。敲除小鼠FoxO3和FoxO4基因,發(fā)現(xiàn)小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的肌肉再生缺陷[7]。Kamei Y等人研究發(fā)現(xiàn),骨骼肌FoxO1轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)為肌肉萎縮,質(zhì)量減輕,體重減輕,骨骼肌體積與對(duì)照組比較縮小,肌肉顏色蒼白、干燥[8]。肌肉發(fā)生萎縮基本上都涉及到上調(diào)肌肉特定的 atrogin-1和MuRF1基因,野生型且成型活化的FoxO3過度表達(dá)能提高 atrogin-1和MuRF1啟動(dòng)子的活性及mRNA的表達(dá)[9]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mTORC1)信號(hào)活化能夠引起骨骼肌肥大,FoxO可以下調(diào) mTORC1信號(hào),調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白質(zhì)含量[1]。在哺乳動(dòng)物的非肌細(xì)胞中,FoxO1活化間接激活A(yù)MPK,研究發(fā)現(xiàn)AMPK活性與肌糖原、己糖激酶、乳酸、肉的色澤、剪切力和熟肉率具有相關(guān)性,進(jìn)而影響肉羊宰后肌肉品質(zhì)[10-11]。轉(zhuǎn)錄因子FoxO與NF-κB在骨骼肌發(fā)生損耗時(shí)被激活,并且足以引起因肌肉停用而產(chǎn)生的肌萎縮。通過聯(lián)合抑制FoxO與NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性會(huì)對(duì)肌肉萎縮基因表達(dá)產(chǎn)生影響[12]。在小鼠成肌細(xì)胞中,Foxo3在核質(zhì)移位過程中抑制SAPKS酶,并且通過激活泛素連接酶Atrogin-1的表達(dá)在肌肉萎縮過程中發(fā)揮重要作用[13]。同時(shí),FoxO在調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程及細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用。FoxO轉(zhuǎn)錄因子阻止細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期,這一過程是通過調(diào)控整個(gè)細(xì)胞周期介質(zhì)進(jìn)行的。cyclinG2能阻止細(xì)胞周期的進(jìn)程,有活性的FoxO會(huì)直接結(jié)合cyclinG2啟動(dòng)子增加其表達(dá),可以推斷FoxO與cyclin G2在細(xì)胞周期的G0期有著密切的聯(lián)系[14]。FoxO對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控,主要通過FasL和Bim途徑。在細(xì)胞核內(nèi)FoxO轉(zhuǎn)錄因子可介導(dǎo)促凋亡蛋白Bim、Fas配體及死亡受體配體的表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[15]。

FoxO的轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控還包括翻譯后修飾調(diào)控,如磷酸化、乙?；头核鼗揎椀?。這一系列的翻譯后修飾會(huì)影響FoxO轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞內(nèi)的定位、穩(wěn)定性及DNA結(jié)合能力,從而影響FoxO蛋白的功能。

FoxO被證實(shí)有多個(gè)蘇氨酸和絲氨酸磷酸化位點(diǎn)[16]。生長(zhǎng)因子失活時(shí),FoxO位于核內(nèi),處于去磷酸化狀態(tài);生長(zhǎng)因子被激活時(shí),FoxO被磷酸化,由細(xì)胞核轉(zhuǎn)出到細(xì)胞質(zhì)中而失活。哺乳動(dòng)物在禁食、饑餓、胰島素缺乏或胰島素抵抗時(shí),體內(nèi)FoxO脫磷酸化,由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至核內(nèi)[5]。骨骼肌 FoxO核定位和轉(zhuǎn)錄活性受到 IGF-1/PI3K/PKB信號(hào)和應(yīng)激活化蛋白激酶的抑制[17]。在骨骼肌中,FoxO參與肌細(xì)胞融合及能量代謝調(diào)節(jié)等細(xì)胞進(jìn)程[18]。

反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(CBP)和p300蛋白(CBP300)是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶,在叉形頭DNA結(jié)合域區(qū)能直接綁定和乙酰化FoxO,減小它與靶基因相互作用的能力[1]。Chamberlaince用地塞米松處理培養(yǎng)肌管,結(jié)果細(xì)胞水平的乙酰化 FoxO1和FoxO3大量增長(zhǎng)[19],表明FoxO的可逆乙?；{(diào)節(jié)細(xì)胞的新陳代謝。

此外,FoxO可依賴于Akt信號(hào)通路的泛素化修飾。在穩(wěn)定表達(dá)Akt的前B淋巴細(xì)胞中,FoxO1和FoxO3的泛素化水平升高,并導(dǎo)致FoxO1和FoxO3的蛋白水平降低[20]。FoxO3可能通過多種方式激活泛素連接酶MuRF-1,敲除MuRF-1基因?qū)е翭oxO3失去激活作用[21]。

因此,FoxO可通過多種信號(hào)途徑調(diào)控細(xì)胞周期及凋亡。伴隨FoxO的磷酸化去磷酸化、可逆乙?；胺核鼗?與DNA的解離與結(jié)合,可以關(guān)閉或啟動(dòng)某些基因的表達(dá)。在不同條件下,FoxO可以誘導(dǎo)產(chǎn)生不同的生理反應(yīng)。

2 FoxO與肉品質(zhì)相關(guān)性的研究進(jìn)展

FoxO轉(zhuǎn)錄因子在肌肉干細(xì)胞分化過程中起重要的調(diào)控作用。FoxO1是FoxO所有的亞型中最主要的調(diào)控因子,它在骨骼肌、肝臟、胰腺、白色脂肪和棕色脂肪以及下丘腦中表達(dá)極其顯著,并參與這些組織調(diào)控進(jìn)而影響能量代謝[1]。同時(shí),FoxO1是決定肌纖維類型的重要調(diào)控因子,它與FoxO3、FoxO4共同作用,能負(fù)調(diào)控骨骼肌的生成并對(duì)肌纖維類型基因的表達(dá)有調(diào)控作用,而肌纖維類型則直接影響肌肉色澤、嫩度和肌內(nèi)脂肪含量。因此,FoxO家族可作為優(yōu)秀的肉質(zhì)候選基因。

近年來,國(guó)內(nèi)外有大量關(guān)于FoxO1對(duì)豬、鼠和牛骨骼肌生長(zhǎng)調(diào)控的研究,為我們后續(xù)研究FoxO1如何調(diào)控肉羊骨骼肌生長(zhǎng)發(fā)育提供大量依據(jù)。研究顯示,FoxO基因調(diào)控與MyHC(肌球蛋白重鏈基因)、MRFs(生肌調(diào)節(jié)因子)及MSTN(肌肉抑制生長(zhǎng)素)存在密切聯(lián)系,但調(diào)控機(jī)理尚未明確。

2.1 FoxO調(diào)控MyHC影響肉品質(zhì)

肌球蛋白重鏈(MyHC)是肌肉收縮的主要功能蛋白,它的基因表達(dá)是肌肉纖維類型劃分的主要分子標(biāo)記。肌球蛋白重鏈基因(MyHC)四種異構(gòu)體由MyHCⅠ、MyHCⅡa、MyHCⅡb和 MyHCⅡx組成,分別控制四種對(duì)應(yīng)類型的肌纖維。纖維直徑、纖維數(shù)目與纖維類型是反映肌肉纖維特性的三個(gè)指標(biāo),前兩者是決定肌肉產(chǎn)量的主要因素,纖維類型與肉質(zhì)性狀的品種差異、劣質(zhì)肉品形成密切相關(guān)不同類型肌纖維的生長(zhǎng)具有特異性,對(duì)肉品質(zhì)有重要的影響[22]。王玲等對(duì)牛進(jìn)行基因表達(dá)量與性狀相關(guān)性分析表明:FoxO1基因與肌纖維面積呈顯著負(fù)相關(guān);FoxO3基因表達(dá)量與肌纖維密度、肌纖維面積、肌纖維直徑顯著相關(guān);FoxO4基因表達(dá)量與肌纖維直徑和肌纖維面積呈顯著負(fù)相關(guān)[23],由此推斷FoxO1、FoxO3和FoxO4通過調(diào)控肌纖維性狀對(duì)肉品質(zhì)產(chǎn)生影響。MyHCⅠ基因控制表達(dá)的慢速氧化型肌纖維有助于增加肌肉的嫩度和多汁性,史新娥等成功構(gòu)建了豬FoxO1基因shRNA干擾慢病毒載體,結(jié)果顯示沉默 FoxO1促進(jìn)豬成肌細(xì)胞中MyHCⅠmRNA的表達(dá),即FoxO1負(fù)調(diào)控骨骼肌的量和Ⅰ型肌纖維基因的表達(dá)[24]。

2.2 FoxO調(diào)控MRFs影響肉品質(zhì)

肌肉調(diào)節(jié)因子(MRFs)基因是控制骨骼肌生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,編碼4種肌肉特異性轉(zhuǎn)錄因子,分別是MyoD、MyoG、Myf5和Myf6。FoxO主要對(duì)MyoD和MyoG有調(diào)控作用。生肌決定因子(MyoD)對(duì)骨骼肌的形成和分化起主要作用,MyoD缺失可導(dǎo)致成肌細(xì)胞的增殖和分化無法進(jìn)行。MyoG是唯一在所有骨骼肌細(xì)胞系中均可表達(dá)的基因,它正調(diào)控著骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞向成熟肌細(xì)胞分化的過程,是唯一不可代替的生肌調(diào)節(jié)因子[25]。研究表明,FoxO3通過直接調(diào)控MyoD的表達(dá)參與肌肉干細(xì)胞的命運(yùn)決定[26]。Allen等研究了FoxO1在大鼠、小鼠和C2C12細(xì)胞系(成肌細(xì)胞細(xì)胞系)中的表達(dá)變化,揭示FoxO1可能通過抑制MyoD表達(dá)來負(fù)調(diào)控骨骼肌的形成和發(fā)育,結(jié)果顯示,FoxO1負(fù)調(diào)控骨骼肌的量,阻礙骨骼肌生理功能的發(fā)揮[27]。楊燕軍等研究顯示,在不同經(jīng)濟(jì)類型豬品種肌肉組織中,FoxO1和MyoD基因mRNA的表達(dá)在肌肉發(fā)育中存在負(fù)相關(guān),推測(cè)FoxO1在肌肉組織中的上調(diào)作用是造成MyoD基因mRNA表達(dá)降低的原因之一,進(jìn)而抑制肌肉的發(fā)育和骨骼肌的量[28]。史新娥等研究顯示,FoxO1可能通過下調(diào)MyoD和MefZC抑制豬成肌細(xì)胞增殖與分化,通過NFAT和MefZC調(diào)控肌纖維類型[29]。之后,史新娥等用渥曼青霉素(wortmannin,WM)阻斷PI3K信號(hào)通路,結(jié)果顯示,去磷酸化的FoxO1抑制了豬骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的分化,使肌管形成延遲,并導(dǎo)致分化標(biāo)志基因 MyoD、MyoG的表達(dá)下降[30]。Kitamura T等人的研究也發(fā)現(xiàn),在骨骼肌中敲除FoxO1基因后,MyoD基因的表達(dá)會(huì)增加,并且肌纖維組成發(fā)生變化[31]。

2.3 FoxO調(diào)控MSTN影響肉品質(zhì)

肌肉生長(zhǎng)抑制素(MSTN)是一類重要的肌細(xì)胞分化負(fù)調(diào)控因子,它通過抑制MyoD家族成員轉(zhuǎn)錄活性負(fù)調(diào)控肌細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育和分化。抑制MSTN基因的表達(dá),使動(dòng)物的肌肉量增加,獲得胴體瘦肉率高的動(dòng)物。在鼠MSTN啟動(dòng)子上也發(fā)現(xiàn)了一些FoxO盒,如FoxO3和FoxO4在骨骼肌內(nèi)均表達(dá),表明FoxO可激活MSTN啟動(dòng)子的活性[32]。FoxO1通過增強(qiáng)MSTN的表達(dá)而抑制肌肉生成,導(dǎo)致肌肉萎縮。用C2C12成肌細(xì)胞研究表明,在MSTN基因的啟動(dòng)子區(qū)含有FoxO1的結(jié)合位點(diǎn),FoxO1誘導(dǎo)MSTN基因表達(dá)是通過與FoxO1結(jié)合位點(diǎn)相作用,活化MSTN啟動(dòng)子。而將啟動(dòng)子的FoxO1結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行突變,則MSTN的轉(zhuǎn)錄活性明顯降低,從而降低MSTN對(duì)成肌細(xì)胞增殖的抑制作用[27-28]。

此外,在對(duì)豬的研究中發(fā)現(xiàn)FoxO1在成脂細(xì)胞分化過程中發(fā)揮重要作用,FoxO1的表達(dá)水平與脂肪沉積速率存在顯著正相關(guān)[33]。高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的肥胖小鼠,FoxO1的表達(dá)與活性均顯著升高[34]。表明FoxO1可能是成脂細(xì)胞分化過程的重要調(diào)控因子。小鼠在進(jìn)食狀態(tài)下肝臟中的FoxO6活性維持在一個(gè)較低的基礎(chǔ)水平,而禁食可以顯著誘導(dǎo)產(chǎn)生FoxO6。喂養(yǎng)的肥胖或者2型糖尿病(T2D)小鼠肝臟中的FoxO6活性異常升高[35]。表明FoxO6可能是動(dòng)物體內(nèi)參與肝臟胰島素及葡萄糖代謝過程中的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因素,推斷其可能與動(dòng)物肥胖有關(guān),但相關(guān)研究還甚少。 因此,FoxO是調(diào)控肌肉生長(zhǎng)發(fā)育和肉品質(zhì)的潛在調(diào)節(jié)因子。

3 展望與小結(jié)

轉(zhuǎn)錄因子FoxO在動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等方面都有重要的作用。FoxO基因不僅參與骨骼肌和脂肪組織的代謝調(diào)控,而且抑制成肌細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞的分化。羊肉因其肉質(zhì)細(xì)嫩、味道鮮美、低膽固醇、高蛋白、人體必需的氨基酸豐富而深受廣大消費(fèi)者的青睞。在現(xiàn)代肉羊生產(chǎn)中,肉羊肌肉和脂肪的生長(zhǎng)直接關(guān)系到肉的產(chǎn)量與質(zhì)量。目前,針對(duì)羊FoxO基因的研究極少,所以,研究羊肉品質(zhì)與FoxO基因的相關(guān)性具有重要意義。

FoxO轉(zhuǎn)錄因子存在多種調(diào)控方式,與MyHC、MRFs及MSTN等肉質(zhì)性狀基因及其蛋白的表達(dá)密切相關(guān),隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)其相互作用機(jī)制的深入研究,幾類基因如何共同影響肉品質(zhì)的機(jī)理也將明確。因此,對(duì)FoxO基因表達(dá)量、蛋白表達(dá)量及基因的多態(tài)性進(jìn)行系統(tǒng)研究,并建立與嫩度、肌內(nèi)脂肪含量、熟肉率、pH、色澤等肉質(zhì)性狀的相關(guān)性,進(jìn)一步在分子水平探討FoxO的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制,將為肉質(zhì)性狀的改善提供更科學(xué)的依據(jù)和更為廣闊的思路。

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Regulation of the FoxO transcriptional activityand the affection to meat quality

WANG Le,GUO Yue-ying,CHENG Hai-xing,ZHANG Jing,REN Ting,JIN Ye*

(College of Food Science of Engineering,Inner Mongolia Agricultural University,Hohhot 010018,China)

FoxO is a subfamily of the Fox(Forkhead Box)family of transcription factors,which is a key signal molecule in INS/IGF-1 pathway. The main members of FoxO subfamily are FoxO1,FoxO3 and FoxO4,which regulate skeletal muscle development through various pathways. FoxO is a crucial regulatory factor during target gene expression,process of cell cycle and apoptosis,so FoxO plays an important role in myoblast proliferation and differentiation,the transformation of muscle fiber type,and fat deposition. In this paper,latest advances in correlation of skeletal muscle development and FoxO transcriptional activity were reviewed. The interrelation between FoxO and genes related to meat quality was highlighted,with the purpose of offering theoretic reference for improvement of meat quality.

FoxO;transcriptional activity;meat quality

2014-10-23

王樂(1990-)，女，研究生在讀，研究方向：肉品科學(xué)。

*通訊作者:靳燁(1964-)，男，博士，教授，研究方向：畜產(chǎn)品安全生產(chǎn)。

國(guó)家自然基金項(xiàng)目(31160330、31360393)。

TS201.1

A

1002-0306(2015)13-0393-04

10.13386/j.issn1002-0306.2015.13.075