天然抗氧化劑紫檀芪的合成

王標(biāo)，楊玲英，曾慶友

(華僑大學(xué) 化工學(xué)院，福建 廈門 361021)

紫檀芪(Pterostilbene)，化學(xué)名稱3，5-二甲氧基-4'-羥基反式二苯乙烯，是植保素白藜蘆醇二甲基化衍生物，其生理活性優(yōu)于白藜蘆醇［1-3］，而白藜蘆醇被美國(guó)《抗衰老圣典》列為100 種最有效的抗衰老物質(zhì)之一［4］。紫檀芪最早從檀香紫檀中分離鑒定，在廣西血竭、藍(lán)草莓、葡萄和蜂膠中都發(fā)現(xiàn)它的存在。研究表明紫檀芪具有抗氧化、抗衰老、抗細(xì)胞增殖、抗白血病、抗癌及降血脂、降血糖和抗真菌等活性［5-8］。紫檀芪的這些功效作用顯示其重要的科研價(jià)值和在醫(yī)藥、保健食品及化妝品等領(lǐng)域良好的應(yīng)用前景。

天然植物中紫檀芪含量低，提取成本高，大大限制了紫檀芪的推廣和應(yīng)用。最近研究表明，幾種酶在植物體內(nèi)可催化白藜蘆醇直接轉(zhuǎn)換成紫檀芪，但目前紫檀芪生物合成方面還處在實(shí)驗(yàn)室研究階段［9］。因此，采用合適的化學(xué)方法合成紫檀芪具有廣闊的市場(chǎng)前景。盡管有不少關(guān)于紫檀芪化學(xué)合成的研究報(bào)告［10-15］，但均存在原料難得、合成路線復(fù)雜、立體選擇性差、收率不高等缺點(diǎn)。本文在參考有關(guān)文獻(xiàn)［16-18］的基礎(chǔ)上，以3，5-二甲氧基苯甲酸和對(duì)羥基苯甲醛為主要原料，經(jīng)還原、氯代、Arbuzov 重排和Witting-Horner 反應(yīng)得到紫檀芪。該工藝原料價(jià)廉易得、合成路線簡(jiǎn)單、立體選擇性好、總收率率高。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

3，5-二甲氧基苯甲酸、對(duì)羥基苯甲醛、硼氫化鈉、對(duì)甲苯磺酸吡啶嗡鹽、甲醇鈉、氫氧化鈉、無(wú)水硫酸鈉、二氯甲烷、四氫呋喃、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、亞磷酸三乙酯、二氫吡喃、甲醇、乙醇、濃硫酸、濃鹽酸、乙酸乙酯、石油醚均為分析純，反應(yīng)中所有無(wú)水溶劑按常規(guī)方法進(jìn)行處理。

FTIR-8400S 型紅外光譜儀;Agilent 6120 型質(zhì)譜儀;薄層色譜用GF254 硅膠板;Bruker Avance Ⅲ400 MHz 型核磁共振儀(溶劑CDCl3和DMSO-d6);XT-4B 顯微熔點(diǎn)儀(溫度未經(jīng)校正)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

合成路線見(jiàn)圖1。

圖1 紫檀芪的合成路線Fig.1 Synthesis route of Pterostilbene

2 結(jié)果與討論

2.1 3，5-二甲氧基苯甲醇(1)的合成

在150 mL 三口燒瓶中，冰浴下依次加入四氫呋喃40 mL，硼氫化鈉4.0 g(0.1 mol)，開(kāi)啟磁力攪拌器。再緩慢加入原料3，5-二甲氧基苯甲酸7.29 g(0.04 mol)，攪拌30 min 后，緩慢滴加2.64 mL 濃硫酸的四氫呋喃溶液10 mL，1 h 內(nèi)滴完。撤去冰浴，常溫反應(yīng)。TLC 監(jiān)控(EA ∶石油醚=1 ∶4)原料反應(yīng)完后緩慢滴加5 mL 甲醇，再加入2.0 mol/L 氫氧化鈉溶液50 mL，升溫至90 ℃加熱反應(yīng)2 h，冷卻至室溫。用乙酸乙酯萃取(50 mL ×3)，合并有機(jī)相，用蒸餾水洗滌(50 mL×3)，無(wú)水硫酸干燥，減壓脫除溶劑后得白色粗品。粗品用乙醇/水重結(jié)晶得白色針狀晶體6.4 g，收率95.5%，m.p.45 ～47 ℃(文 獻(xiàn) 值［12］:46 ～50 ℃);1H NRM (400 MHz，CDCl3):δ=6.52(s，2H)，6.38(s，1H)，4.62(s，2H)，3.79(s，7H);IR(KBr)，υ/cm－1:3 400，2 934，2 836，1 602，1 458，1 426，1 204，1 156，1 147，1 063，1 009，826，700;MS(m/z):169.2(M+H)。

2.2 3，5-二甲氧基芐氯(2)的合成

在150 mL 三口燒瓶中，冰浴下依次加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺)30 mL、3，5-二甲氧基苯甲醇3.02 g(0.018 mol)、三乙胺3 mL，開(kāi)啟磁力攪拌器，待溶液澄清后，緩慢滴加3 mL 二氯亞砜的DMF 溶液。滴完后撤去冰浴，室溫反應(yīng)，TLC 監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程(EA ∶石油醚=1 ∶10)。待反應(yīng)完畢(約5 h)，將反應(yīng)液倒入冰水混合物中，靜置2 h，過(guò)濾得白色固體，粗品乙醇/水重結(jié)晶，無(wú)水硫酸鈉干燥得淡黃色固體2.5 g，收率89.6%，m.p.45 ～47 ℃(文獻(xiàn)值［12］:46～48 ℃);1H NRM(400 MHz，CDCl3):δ =6.53(s，2H)，6.41(s，1H)，4.51(s，2H)，3.79(s，6H);IR(KBr)，υ/cm－1:2 960，2 834，1 599，1 458，1 428，1 204，1 154，1 063，1 009，835，700;MS(m/z):187.1(M+H)。

2.3 3，5-二甲氧基苯甲氧基膦酸二乙酯(3)的合成

將2.94 g (0.015 8 mol)3，5-二甲氧基芐氯和5.5 mL(0.031 5 mol)亞磷酸三乙酯置于三口燒瓶中，加熱至140 ℃反應(yīng)5 h 后冷卻至室溫，減壓蒸餾除去過(guò)量的亞磷酸三乙酯，得橘紅色油狀物，無(wú)需純化直接下一步合成反應(yīng)。

2.4 4-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)苯甲醛(4)的合成

在150 mL 三口燒瓶中，冰浴下依次加入二氯甲烷30 mL，對(duì)羥基苯甲醛2.94 g(0.023 6 mol)，對(duì)甲苯磺酸吡啶嗡鹽0.61 g(0.002 36 mol)，開(kāi)啟磁力攪拌器，緩慢滴加二氫吡喃3.3 mL(0.002 36 mol)的二氯甲烷溶液。加完后撤去冰浴，自然升溫至室溫，TLC 監(jiān)控反應(yīng)(EA ∶石油醚=1 ∶5)完成后(約3 h)，用二氯甲烷萃取(50 mL ×3)，合并有機(jī)相，依次用50 mL 氫氧化鈉溶液、5%稀鹽酸和蒸餾水洗滌后，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得淡黃色液體，產(chǎn)率97.2%。1H NMR(400 MHz，CDCl3):δ = 9.89(s，1H)，7.85 ～7.80(m，2H)，7.19 ～7.12(m，2H)，5.54(t，1H)，3.84 ～3.63(m，2H)，1.88 ～1.58(m，6H);IR(KBr)，υ/cm－1:2 945，2 871，2 729，1 690，1 596，1 501，1 450，1 246，1 162，1 034，916，830，625;MS(m/z):207.2(M+H)。

2.5 紫檀芪(6)的合成

向2.3 節(jié)所得油狀物中加入20 mL DMF，和0.45 g(0.008 mol)甲醇鈉，攪拌30 min，冰水浴下滴加3.25 g(0.015 8 mol)4'-四氫吡喃苯甲醛的DMF 溶液20 mL，滴加完畢后升溫至100 ℃反應(yīng)1 h，降溫至室溫后反應(yīng)過(guò)夜。將反應(yīng)液倒入200 mL 冰水中，用濃鹽酸將溶液pH 值調(diào)到4 ～5，室溫?cái)嚢? h。用乙酸乙酯萃取(50 mL ×3)，合并有機(jī)相，用蒸餾水洗滌(50 mL ×3)，減壓脫除溶劑后得到油狀物粗品，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品紫檀芪3.4 g，收率85.0%，m.p.93 ～96 ℃(文獻(xiàn)值［12］:89～92 ℃);1H NMR(400 MHz，DMSO-d6):δ =9.56(s，1H)，7.41 ～7.39(d，J =8.4 Hz，2H)，7.16 ～7.12(d，J = 16.4 Hz，1H)，6.95 ～6.91(d，J =16.4 Hz，1H)，6.77 ～6.75(d，J=8.4 Hz，2H)，6.71(d，J=2.2 Hz，2H)，6.37(s，1H)，3.76(s，6H);IR(KBr)，υ/cm－1:3 373，3 006，2 936，2 836，1 594，1 509，1 456，1 202，1 151，1 062，960，832，798，680;MS(m/z):257.3(M+H)。

3 結(jié)論

(1)3，5-二甲氧基苯甲醇的制備，文獻(xiàn)通常采用先成酯再還原的方法。本文采用在濃硫酸的催化作用下，硼氫化鈉為還原劑直接將3，5-二甲氧基苯甲酸還原得到3，5-二甲氧基苯甲醇，反應(yīng)步驟少，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高。

(2)對(duì)羥基苯甲醛的羥基用二氫吡喃保護(hù)是合成成功的關(guān)鍵步驟，保護(hù)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率高且生成的產(chǎn)物4-四氫吡喃苯甲醛在下一步的Witting-Horner成烯反應(yīng)的強(qiáng)堿性環(huán)境中穩(wěn)定。而脫保護(hù)在成烯反應(yīng)的后處理的酸性環(huán)境完成，再一次簡(jiǎn)化了操作步驟。

(3)以3，5-二甲氧基苯甲酸和對(duì)羥基苯甲醛為主要原料，經(jīng)還原、氯代、Witting-Horner 反應(yīng)合成天然抗氧化劑紫檀芪，總收率70.7%(按3，5-二羥基苯甲酸計(jì)算)。合成工藝簡(jiǎn)單、操作安全、總產(chǎn)率高、生產(chǎn)成本低、有較好的工業(yè)化前景。

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