胃鉍鎂聯(lián)合三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌陽性十二指腸球部潰瘍的效果

王經(jīng)榮 鄭梅英

福建省石獅市醫(yī)院消化內(nèi)科，福建石獅 326700

Warren 和Marshall 對幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）的發(fā)現(xiàn)為消化性潰瘍病因?qū)W和治療學(xué)奠定了新的里程碑，他們提出了“無Hp 即無潰瘍”的新理念。 據(jù)報道，Hp 在十二指腸潰瘍中檢出率高達(dá)90%～100%[1]。 Hp 感染是十二指腸球部潰瘍比較肯定的主要的致病因子， 根除Hp 可促進(jìn)十二指腸球部潰瘍的愈合，并減少復(fù)發(fā)。 但隨著抗Hp 藥物不斷應(yīng)用后出現(xiàn)細(xì)菌耐藥， 傳統(tǒng)的三聯(lián)療法對Hp 根除率明顯下降，是消化科臨床比較棘手的問題之一，近幾年來臨床上更推薦含鉍劑四聯(lián)療法進(jìn)行Hp 陽性的消化性潰瘍治療，可取得較好的療效。本文采用胃鉍鎂聯(lián)合雷貝拉唑+克拉霉素+阿莫西林四聯(lián)療法對Hp 陽性的十二指腸球部潰瘍患者進(jìn)行治療，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選2013 年10 月～2014 年10 月福建省石獅市醫(yī)院消化內(nèi)科門診及住院收治經(jīng)電子胃鏡確診為十二指腸球部潰瘍，并經(jīng)快速尿素酶試驗、14C 呼氣試驗檢測Hp 陽性的98 例患者，其中男55 例，女43 例，年齡18～65 歲，平均（43.0±3.6）歲。將上述患者隨機(jī)分為治療組和對照組，各49 例。治療組完成治療49 例，對照組2 例因出現(xiàn)惡心、嘔吐等藥物不良反應(yīng)終止治療，完成治療47 例。治療組男27 例，女22 例，平均年齡（44.2±1.1）歲；對照組男26 例，女21 例，平均年齡（42.9±3.5）歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究征得所有患者及家屬同意。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18～65 歲。 ②根據(jù)2013 年消化性潰瘍病診斷及治療規(guī)范建議[2]，有消化道癥狀及電子胃鏡下符合十二指腸球部潰瘍活動期，潰瘍個數(shù)≤2 個，直徑范圍0.5～1.5 cm；Hp 陽性。 ③無慢性肝病、腎病、心血管器質(zhì)性疾病。 ④治療前未使用過質(zhì)子泵抑制劑、抗生素。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①年齡＜18 歲，＞65 歲。②巨大潰瘍（≥2 cm），十二指腸球部腫瘤、胃潰瘍、復(fù)合性潰瘍、球后潰瘍等疾病。 ③潰瘍合并出血、梗阻、狹窄。 ④青霉素過敏者。⑤孕婦及哺乳期婦女。 ⑥長期嗜酒者，近2 周內(nèi)有口服抗生素及質(zhì)子泵抑制劑（PPI）藥物者。

1.4 方法

治療組口服胃鉍鎂顆粒[弘美制藥（中國）有限公司，批號：20130703]1 袋/次，每日3 次，聯(lián)合雷貝拉唑腸溶片（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號：20130904）10 mg+克拉霉素片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：20130902）0.5 g+阿莫西林膠囊（哈藥集團(tuán)制藥總廠，批號：20130801）1.0 g 口服，每日2 次，共14 d，之后繼續(xù)口服雷貝拉唑14 d。對照組口服膠體果膠鉍膠囊（山東振東安特生物制藥有限公司， 批號：20130901）100 mg+雷貝拉唑10 mg+克拉霉素0.5 g+阿莫西林1.0 g，每日2 次，共14 d，之后繼續(xù)口服雷貝拉唑14 d。兩組患者治療前、用藥14 d 后行肝腎功能檢查。

1.5 觀察指標(biāo)

①用藥第2 天患者消化道癥狀緩解情況。②用藥第1、2 周有無藥物不良反應(yīng)。③療程結(jié)束后4 周及半年觀察潰瘍愈合及有無復(fù)發(fā)。④療程結(jié)束后4 周及半年觀察Hp 根除情況及有無復(fù)發(fā)。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

①消化道癥狀判斷標(biāo)準(zhǔn)：以上腹痛為觀察指標(biāo)，腹痛完全緩解為有效，腹痛減輕或無緩解為無效。 ②藥物不良反應(yīng)：治療過程中觀察有無惡心、嘔吐、便秘、腹脹、食欲減退、皮疹、肝腎功能損害等。 ③潰瘍療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)查電子胃鏡，愈合：按畸田隆夫分期法，S1和S2期均為愈合。 痊愈：病灶完全消失；顯效：潰瘍縮小≥50%；無效：潰瘍縮?。?0%。 治療后潰瘍?nèi)惋@效視為潰瘍愈合。④Hp 根除療效判斷：患者快速尿素酶試驗及14C 呼氣試驗兩者均陽性為Hp 感染，治療結(jié)束后兩項均陰性為Hp 根除。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

對所得數(shù)據(jù)使用SAS 11.00 軟件包操作，所有的統(tǒng)計分析均采用雙側(cè)檢驗方法， 計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療組消化道癥狀緩解率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。 治療組無因不良反應(yīng)而終止治療者，其中出現(xiàn)惡心3 例，其他未見明顯便秘、嘔吐、腹痛、食欲減退、皮疹等不良反應(yīng)，未見肝腎功能損害；對照組完成治療患者出現(xiàn)便秘12 例，該組亦未見明顯皮疹、肝腎功能等損害；兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組潰瘍愈合率、療程結(jié)束后4 周潰瘍愈合率和Hp 根除率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）。 治療組療程結(jié)束后半年潰瘍復(fù)發(fā)率、Hp 復(fù)發(fā)率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 見表1。

3 討論

十二指腸球部潰瘍是消化內(nèi)科的常見病、多發(fā)病之一，Hp 感染是消化性潰瘍的重要病因。 1983 年來對Hp 的發(fā)現(xiàn)使消化性潰瘍從發(fā)病機(jī)制到治療策略發(fā)生了巨大變革，并提出“無Hp 感染即無潰瘍”。 Hp 感染與十二指腸潰瘍發(fā)病關(guān)系比胃潰瘍更為密切[3]。 目前研究認(rèn)為，90%以上，甚至有報道100%的十二指腸潰瘍是由于Hp 感染所致[4]。 國內(nèi)外大量符合循證醫(yī)學(xué)要求的臨床研究證實(shí)了根除Hp 可以防止或降低消化性潰瘍復(fù)發(fā)率，并能促進(jìn)潰瘍愈合[5-9]。 一些所謂難治性潰瘍患者在成功根除Hp 之后其潰瘍得以愈合，根除Hp 也能減少潰瘍復(fù)發(fā)。 Hp 的發(fā)現(xiàn)稱得上是消化性潰瘍病因?qū)W和治療學(xué)上的一場革命。 根除Hp可以促使?jié)冇线@一事實(shí)證明了Hp 在潰瘍的延遲不愈中起重要作用[5]。 近幾年隨著抗Hp 藥物廣泛應(yīng)用，傳統(tǒng)三聯(lián)療法對Hp 根除逐漸失效，在大多數(shù)國家根除率＜70%[6]， 低于Maastricht 共識意見提出根除率應(yīng)至少＞80%的目標(biāo)[7]，而抗菌藥物耐藥是Hp 根除方案療效不滿意的主要原因[8]。 目前如何提高Hp根除率成為臨床研究的難點(diǎn)及熱點(diǎn)之一， 更多國內(nèi)外專家更傾向于含鉍劑四聯(lián)療法治療Hp 相關(guān)性潰瘍[9-10]。但目前臨床推薦常用2 周膠體果膠鉍四聯(lián)療法治療過程中往往因藥物不良反應(yīng)如便秘、腹脹等導(dǎo)致患者終止治療，致使Hp 根除失敗及潰瘍復(fù)發(fā)，故臨床上不斷在尋找及探索不良反應(yīng)小的藥物治療Hp 陽性的消化性潰瘍。

表1 兩組療效比較[n（%）]

近些年來動植物成分對消化道疾病治療的分子水平作用機(jī)制研究取得不斷進(jìn)展[11]。 胃鉍鎂顆粒除了含有鋁酸鉍、重質(zhì)碳酸鎂、碳酸氫鈉成分外，還含有植物藥甘草浸膏粉、茴香粉、石菖蒲、蘆薈、弗郎鼠李皮，在緩解腹痛、促進(jìn)潰瘍愈合、抗Hp、抗酸、黏膜保護(hù)、改善胃腸動力等方面均起到一定作用。甘草中所含的三萜類（甘草酸類）和黃酮類物質(zhì)是甘草抗?jié)兊膬纱笾饕钚猿煞諿12]；甘草水提物能增加胃黏膜細(xì)胞的“己糖胺”成分，保護(hù)胃黏膜不受損害；芹糖甘草苷具有抗?jié)兓钚?、調(diào)節(jié)胃腸道功能、提高機(jī)體功能的作用[13]?，F(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)研究顯示，蘆薈具有抗菌、抗炎、提高免疫力、抗腫瘤、抗胃潰瘍、護(hù)肝、保護(hù)心肌缺血、降血脂血糖等功效[14]，以及增加腸道蠕動、通便的作用[15]。有研究發(fā)現(xiàn)蘆薈還能夠促進(jìn)受損皮膚組織修復(fù)，免疫調(diào)節(jié)，抗氧化，改善機(jī)體的應(yīng)激能力[16]。傅繼華等[17]報道蘆薈多糖對動物大鼠幽門結(jié)扎型、 大鼠醋酸燒灼型、小鼠利血平型3 種試驗性胃潰瘍具有明顯的預(yù)防及治療作用，并能抑制潰瘍致病因子胃液、胃酸及胃蛋白酶的分泌，促進(jìn)潰瘍愈合。 唐建紅等[18]采用水浴法致大鼠裸露的背部淺Ⅱ度燙傷，試驗組用蘆薈凝膠外涂創(chuàng)面，對照組用生理鹽水處理創(chuàng)面，結(jié)果顯示試驗組上皮出現(xiàn)時間早，愈合時間明顯縮短，愈合率高，皮膚組織中纖維連接蛋白含量增加更明顯。其機(jī)制可能是蘆薈凝膠通過影響炎癥纖維組織形成、纖維連接蛋白合成和成熟以及傷口收縮改變，促進(jìn)肉芽組織生長從而加速傷口的愈合。 石菖蒲可促進(jìn)消化，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動[19]，對離體胃竇、幽門環(huán)形肌具有興奮作用[20]。 石菖蒲總揮發(fā)油可抑制離體家兔腸管自發(fā)性收縮，拮抗乙酰膽堿等引起的腸管痙攣，增強(qiáng)大鼠在體腸管蠕動及小鼠腸道推進(jìn)功能[21]。 現(xiàn)代藥理研究證明，小茴香具有顯著的抑菌、調(diào)節(jié)胃腸功能、利尿等作用，同時還具有利膽、保肝、促滲、抗癌、抗突變及性激素樣等作用[22]。 鐘瑞敏等[23]對小茴香籽精油的抗菌活性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)小茴香籽精油表現(xiàn)出優(yōu)良的廣譜性抗菌活性。小茴香油能降低胃的張力，隨后又刺激而使其蠕動正?；?，縮短排空時間，對腸則增進(jìn)張力及蠕動，因而促進(jìn)氣體的排出，有時興奮后蠕動又降低，因而有助于緩解痙攣、減輕疼痛[24-26]。

本研究在對Hp 陽性的十二指腸球部潰瘍療效觀察中，對兩組患者采用不同治療措施，治療組采用胃鉍鎂聯(lián)合PPI+克拉霉素+阿莫西林四聯(lián)療法，對照組采用膠體果膠鉍+PPI+克拉霉素+阿莫西林四聯(lián)療法，結(jié)果顯示：治療組在消化道癥狀緩解方面明顯優(yōu)于對照組，能明顯緩解患者上腹痛；治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＜0.05）； 治療組潰瘍愈合及Hp 根除效果略優(yōu)于對照組，半年后潰瘍復(fù)發(fā)及Hp 復(fù)發(fā)略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。在不良反應(yīng)觀察中發(fā)現(xiàn)，對照組便秘發(fā)生率較高，治療組未出現(xiàn)便秘且不良反應(yīng)發(fā)生率低；這可能與胃鉍鎂顆粒屬于復(fù)方制劑及其整體作用機(jī)制相關(guān)：胃鉍鎂含有重質(zhì)碳酸鎂、蘆薈及其他植物藥組分，具有增加胃腸蠕動、通便的作用。同時考慮到蘆薈含有的蘆薈苷經(jīng)水解會成為蘆薈大黃素[26-29]，會有刺激瀉下作用，長時間服用易引起腹瀉等不良反應(yīng)，因此，胃鉍鎂的蘆薈組分在制備過程中控制致瀉成分蘆薈苷的含量，即使長期用藥過程也很少產(chǎn)生致瀉等不良反應(yīng)[30-31]。

本研究提示，胃鉍鎂聯(lián)合三聯(lián)療法治療Hp 陽性十二指腸潰瘍能快速緩解患者消化道癥狀，減輕患者不適，減少藥物不良反應(yīng)，提高患者依從性，降低因藥物不良反應(yīng)中斷治療導(dǎo)致潰瘍復(fù)發(fā)和Hp 再感染的風(fēng)險，在治療消化性潰瘍上具有一定優(yōu)勢，且安全性較好。

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