鹽酸羥考酮預(yù)處理對(duì)依托咪酯所致肌陣攣的影響

馬玉恒 劉中光 李永旺 張樹(shù)峰 劉 帆 韓月鵬 陳 陽(yáng)

第二炮兵總醫(yī)院腦血管病研究所手術(shù)中心，北京 100088

依托咪酯是一種超短時(shí)效的非巴比妥類(lèi)催眠性 靜脈麻醉藥，它具有麻醉效能強(qiáng)、起效快、誘導(dǎo)平穩(wěn)、舒適、對(duì)呼吸、循環(huán)影響輕微等優(yōu)點(diǎn)，尤其適用于休克、心功能不全、高齡等患者的全麻誘導(dǎo)，已成為復(fù)合全麻的常用藥物之一。 但是，依托咪酯用于麻醉誘導(dǎo)時(shí)易產(chǎn)生肌陣攣，這不僅使依托咪酯喪失循環(huán)穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)，還可導(dǎo)致其它不良后果。 相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)依托咪酯誘發(fā)肌陣攣的發(fā)生率高達(dá)50%～80%[1-2]，其原因迄今沒(méi)有定論。 有學(xué)者認(rèn)為，肌陣攣可能是某種形式的癲癇發(fā)作，也可能是大劑量依托咪酯抑制了大腦皮層而沒(méi)有抑制皮層下神經(jīng)活動(dòng)的結(jié)果[3-5]；王新華等[6]認(rèn)為肌陣攣可能是由于大腦皮層被抑制、皮層下結(jié)構(gòu)（包括錐體外系）脫抑制及內(nèi)源性多巴胺受體競(jìng)爭(zhēng)性抑制所致，用藥前應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥（如芬太尼）及鎮(zhèn)靜藥（如咪唑安定）可減少肌陣攣的發(fā)生率，但仍不能完全避免。 鹽酸羥考酮為阿片μ 和κ 受體激動(dòng)藥，目前該藥主要用于癌痛、病理性疼痛治療及術(shù)后鎮(zhèn)痛[7-8]，因其對(duì)內(nèi)臟痛的治療較純?chǔ)?受體激動(dòng)藥有更好的止痛作用并且免疫抑制作用較輕，在臨床上應(yīng)用日益廣泛。然而，它對(duì)依托咪酯誘發(fā)的肌陣攣有何影響尚未見(jiàn)報(bào)道，本研究組前期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，給予0.08 mg/kg的鹽酸羥考酮鎮(zhèn)痛效果確切、起效迅速，可以更好地完成麻醉誘導(dǎo)前的有創(chuàng)操作使患者更加舒適，如果它也可以對(duì)依托咪酯誘發(fā)的肌陣攣產(chǎn)生良好的預(yù)防作用，誘導(dǎo)前鹽酸羥考酮預(yù)處理優(yōu)勢(shì)將更加明顯，為此展開(kāi)此項(xiàng)研究，在依托咪酯全身麻醉誘導(dǎo)前應(yīng)用不同劑量的鹽酸羥考酮預(yù)處理，并以生理鹽水作為對(duì)照，觀察鹽酸羥考酮預(yù)處理對(duì)依托咪酯麻醉誘導(dǎo)引發(fā)肌陣攣的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014 年5 月～2015 年1 月于第二炮兵總醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）擇期全麻手術(shù)患者120 例，年齡18～65 歲，體重40～100 kg，體重指數(shù)（body mass index，BMI）為18～28 kg/m2，男60 例，女60 例，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologsts，ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)。 隨機(jī)分為A、B、C、D 四組，每組各30 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：有長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)痛藥或精神類(lèi)藥物者；術(shù)前肝腎功能?chē)?yán)重異常者；既往有癲癇、重癥肌無(wú)力、精神類(lèi)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓病、糖尿病病史患者；術(shù)前24 h 使用阿片類(lèi)、鎮(zhèn)靜類(lèi)藥物者及妊娠、哺乳期婦女等。 本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 麻醉方法

所有患者術(shù)前常規(guī)禁飲食，入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、無(wú)創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度，建立靜脈通路，持續(xù)輸注乳酸鈉林格注射液，速率為10 mL/（kg·h）。A 組患者麻醉誘導(dǎo)前5 min 靜脈推注生理鹽水5 mL，B、C、D 三試驗(yàn)組患者麻醉誘導(dǎo)前5 min 分別靜脈推注鹽酸羥考酮注射液 （Hamol Limited，AW189）0.04、0.08、0.12 mg/kg（均由生理鹽水稀釋到5 mL），觀察麻醉誘導(dǎo)前各組患者呼吸抑制情況。 麻醉誘導(dǎo)開(kāi)始，面罩吸氧去氮，各組患者靜脈注射依托咪酯脂肪乳（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20140504）0.3 mg/kg（勻速30 s 內(nèi)注射完畢），并觀察、記錄各組患者給予依托咪酯后有無(wú)肌陣攣發(fā)生。 完成記錄后，各組再靜脈注射順阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg、瑞芬太尼1～2 μg/kg，肌松充分時(shí)行氣管插管。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者有無(wú)肌陣攣發(fā)生，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[3]進(jìn)行判別：輕度肌陣攣為患者肢體某一部分微小的運(yùn)動(dòng)，如一個(gè)手指或肩膀的運(yùn)動(dòng)；中度為兩塊不同的肌肉或肌肉群的輕微運(yùn)動(dòng)，如臉或腿；重度肌陣攣為兩塊或者更多的肌肉的強(qiáng)烈地?cái)伩s，如肢體的快速外展。

觀察患者有無(wú)呼吸抑制，出現(xiàn)以下情況之一者視為呼吸抑制：①呼吸頻率＜10 次/min；②呼吸暫停時(shí)間＞10 s；③血氧飽和度（SpO2）＜90%。對(duì)于呼吸抑制明顯、持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的患者，立即給予吸氧、加壓通氣等處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

四組患者年齡、性別構(gòu)成、BMI 以及ASA 分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見(jiàn)表1。

表1 四組患者一般資料比較（例，）

表1 四組患者一般資料比較（例，）

注：BMI：體重指數(shù)；ASA：美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)

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2.2 肌陣攣及呼吸抑制情況比較

四組均有部分患者出現(xiàn)了不同程度的肌陣攣，但是，與A 組比較，B、C、D 三試驗(yàn)組患者發(fā)生肌陣攣的數(shù)量相對(duì)較少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 同時(shí)，B、C、D 三組患者中隨著鹽酸羥考酮?jiǎng)┝康脑黾蛹￡嚁伆l(fā)生率逐漸降低，其中，B 組與C、D 兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；C 組和D 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。對(duì)于發(fā)生肌陣攣的患者，本研究完成記錄后依次給予順阿曲庫(kù)銨、瑞芬太尼，均順利完成插管，未發(fā)生肌陣攣相關(guān)不良反應(yīng)。 見(jiàn)表2。

隨著鹽酸羥考酮?jiǎng)┝康脑黾?，A、B、C、D 三組患者呼吸抑制的發(fā)生率逐漸升高，四組間總體差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。其中，B 組與C 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；但是，B、C 兩組與D 組患者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 發(fā)生呼吸抑制者在給予面罩純氧吸入、加壓通氣等處理后，SpO2均恢復(fù)至正常水平。 見(jiàn)表2。

表2 四組患者肌陣攣及呼吸抑制發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

依托咪酯無(wú)組胺釋放作用，不影響交感神經(jīng)張力及自主神經(jīng)系統(tǒng)反射，對(duì)心血管系統(tǒng)影響輕微，有很好的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，適用于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或心肌缺血的患者[9]，但是，依托咪酯誘導(dǎo)引起肌陣攣發(fā)生時(shí)又可引起血流動(dòng)力學(xué)的即刻波動(dòng)和其它后續(xù)不良反應(yīng)，雖然這種血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)在大多數(shù)患者中是短暫的，但這對(duì)于伴有高血壓、腦動(dòng)脈瘤、冠心病等疾病的患者極為不利。 周琪等[10]觀察到依托咪酯誘導(dǎo)發(fā)生肌陣攣時(shí)，心率和血壓均有升高；同時(shí)，Hueter 等[11]發(fā)現(xiàn)依托咪酯注射引起的肌陣攣可導(dǎo)致患者血鉀改變、眼壓升高以及術(shù)后肌肉困乏甚至肌痛等不良后果；劉俊平等[12]通過(guò)臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)依托咪酯誘導(dǎo)時(shí)，發(fā)生輕到中度肌陣攣的患者血鉀無(wú)明顯改變，嚴(yán)重肌陣攣者可見(jiàn)血鉀明顯升高。 對(duì)于手術(shù)患者，伴隨肌陣攣發(fā)生的這些反應(yīng)對(duì)其生理影響不容忽視。

為解決依托咪酯導(dǎo)致的肌陣攣效應(yīng)以更好發(fā)揮其循環(huán)穩(wěn)定性的優(yōu)勢(shì)，人們做了許多臨床試驗(yàn)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)注咪唑安定、小劑量的依托咪酯和一些阿片類(lèi)藥物對(duì)依托咪酯誘導(dǎo)時(shí)肌陣攣有一定的預(yù)防作用，舉例如下：李銀宏等[13]報(bào)道，誘導(dǎo)前2 min 給予0.02 mg/kg 咪唑安定預(yù)處理可將依托咪酯全身麻醉誘導(dǎo)所致的肌陣攣發(fā)生率降至4%；Doenicke 等[3]報(bào)道預(yù)注小劑量依托咪酯（0.03～0.05 mg/kg）能減少依托咪酯誘導(dǎo)時(shí)肌陣攣的發(fā)生；Hwang 等[14]發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)前靜脈注射雷米芬太尼可降低肌陣攣的發(fā)生率；Khalil等[15]報(bào)道以5ug/kg 阿芬太尼預(yù)處理可使依托咪酯誘導(dǎo)時(shí)肌陣攣的發(fā)生率降至25%；田中義等[16]觀察到舒芬太尼預(yù)處理可減少依托咪酯全麻誘導(dǎo)所致肌陣攣的發(fā)生。 較上述藥物而言，鹽酸羥考酮不導(dǎo)致組胺釋放、不引起明顯心動(dòng)過(guò)緩、呼吸抑制作用較輕，對(duì)內(nèi)臟痛治療效果好并無(wú)免疫抑制作用，同時(shí)，羥考酮鎮(zhèn)痛效果確切，可明顯緩解術(shù)前有創(chuàng)操作的疼痛，非常適合麻醉誘導(dǎo)前預(yù)處理。鹽酸羥考酮是阿片類(lèi)生物堿的半合成蒂巴因衍生物，為純?chǔ)獭ⅵ?受體激動(dòng)藥，它與阿片μ 受體親和力不高，為嗎啡的1/10～1/5，也與κ 受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。 羥考酮具有易透過(guò)血腦屏障、起效快、作用時(shí)間適中、無(wú)活性代謝產(chǎn)物、對(duì)免疫抑制無(wú)影響、藥物相互作用少、口服生物利用度高等特點(diǎn)。 靜脈注射鹽酸羥考酮迅速起效（2～3 min），達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為5 min[17]，所以，本實(shí)驗(yàn)選擇在給予鹽酸羥考酮預(yù)處理5 分鐘后再給予依托咪酯。

本研究結(jié)果顯示：A 組患者肌陣攣的發(fā)生率稍低于相關(guān)報(bào)道[1-2]，考慮與依托咪酯推注速度、依托咪酯生產(chǎn)批號(hào)、陽(yáng)性結(jié)果判斷偏倚和樣本量的大小有關(guān)；B、C、D 三組患者肌陣攣的總發(fā)生率和各組發(fā)生率均低于A 組，且隨著鹽酸羥考酮注射液劑量的增加，三組患者肌陣攣的發(fā)生率逐漸降低（發(fā)生率分別為26.7%、6.7%、3.3%），說(shuō)明鹽酸羥考酮注射液預(yù)處理可以降低依托咪酯所致肌陣攣的發(fā)生率并有一定的劑量相關(guān)性。 其中，B 組與C 組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），說(shuō)明在預(yù)防依托咪酯導(dǎo)致的肌陣攣方面0.08 mg/kg的鹽酸羥考酮預(yù)處理效果優(yōu)于0.04 mg/kg的鹽酸羥考酮；C 組與D 組相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），說(shuō)明在預(yù)防依托咪酯導(dǎo)致的肌陣攣方面0.08 mg/kg 的鹽酸羥考酮預(yù)處理與0.12 mg/kg 的鹽酸羥考酮均取得良好效果， 兩者相比較無(wú)明顯差異。同時(shí)，隨著鹽酸羥考酮?jiǎng)┝康脑黾?，患者出現(xiàn)呼吸抑制的比例逐漸增加，B、C、D 三組患者呼吸抑制發(fā)生率分別為6.7%、13.3%、40.0%；其中，B 組與C 組相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），說(shuō)明0.04 mg/kg 的鹽酸羥考酮與0.08 mg/kg 的鹽酸羥考酮對(duì)患者的呼吸抑制程度無(wú)明顯差異；但是，C 與D 相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），說(shuō)明0.08 mg/kg 的鹽酸羥考酮比0.12 mg/kg 的鹽酸羥考酮對(duì)患者的呼吸抑制程度較輕。 Stockham 等[18]的相關(guān)研究也有類(lèi)似報(bào)道，以100、250、500 μg/kg的 芬 太 尼 預(yù) 處 理 可 使 依 托 咪 酯（0.3 mg/kg）肌陣攣的發(fā)生率分別下降至33%、13%和0%，同時(shí)呼吸抑制的發(fā)生概率增大，分別增至87%、87%和100%。與上述研究相比較而言，鹽酸羥考酮預(yù)處理對(duì)依托咪酯誘發(fā)肌陣攣效果確切、呼吸抑制作用較輕。靜脈注射鹽酸羥考酮預(yù)處理減少依托咪酯所致肌陣攣的作用機(jī)制目前尚不清楚，可能與羥考酮與阿片受體結(jié)合，產(chǎn)生抗傷害性刺激作用、鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)麻醉效果等有關(guān)，本試驗(yàn)未能揭示其真正原因；同時(shí)，本次研究考慮到各組樣本量小、發(fā)生率等問(wèn)題，未對(duì)B、C、D 三組患者肌陣攣嚴(yán)重程度和性別比例問(wèn)題進(jìn)行差異性分析，這些問(wèn)題仍需我們進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，靜注鹽酸羥考酮預(yù)處理可安全有效地降低依托咪酯誘導(dǎo)時(shí)肌陣攣的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，綜合考慮，以0.08 mg/kg 的劑量較為適宜。

[1] Holdcroft A，Morgan M，Whitwam JG，et al. Effects of dose and premedication on induction complications with etomidate [J]. Br J Anaesth，1976，48（3）：199-205.

[2] Doenicke A，Roizen MF，Nebauer AE. A comparison of two formulations for etomidate，2 -hydroxypmpyl -beta -cyclodextrin （HPCD） and propylene glycol [J]. Anesthesia and Analgesia，1994，79（5）：933-939.

[3] Doenicke AW，Roizen MF，Kugler J，et a1. Reducing myoclonus after etomidate [J]. Anethesiology，1999，90（1）：l13-119.

[4] Reddy RV，Moorthy SS，Dierdof SF，et al. Excitatory efects and electroencephalographie correlation of etomidate，thiopental，methohexital，and propofol [J]. Anesth Analg，1993，77（5）：1008-1011.

[5] Modica PA，Tempelhof R，White PF. Pro-and anticonvulsant effects of anesthetics（partⅡ）[J].Anesth Analg，1990，70（4）：433-444.

[6] 王新華，劉樹(shù)孝，王景陽(yáng).依托咪酯引起肌震顫與腦內(nèi)多巴胺受體關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華麻醉學(xué)雜志，1991，11（3）：147-148.

[7] King SJ，Reid C，F(xiàn)orbes K，et al. A systematic review of oxycodone in the management of cancer pain [J]. Palliat Med，2011，25（5）：454-470.

[8] King SJ，F(xiàn)orbes K，Hanks GW. A systematic review of the use of opioid medication for those with moderate to severe cancer pain and renil impairment：a European Palliative Care Research Collaborative opioid guideline project [J].Palliat Med，2011，25（5）：525-552.

[9] 劉志貴，駱喜寶，蔣德斌，等.依托咪酯在顱內(nèi)動(dòng)脈增介入栓塞術(shù)中的應(yīng)用[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26（17）：3208-3209.

[10] 周琪，王剛，高長(zhǎng)青.依托咪酯和咪達(dá)唑侖在冠脈搭橋手術(shù)麻醉誘導(dǎo)期對(duì)腦電雙頻指數(shù)及血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].中國(guó)體外循環(huán)雜志，2008，6（3）：162-164.

[11] Hueter L，Schwarzkopf K，Simon M，et al. Pretreatment with sukentail reduces myoclonus after etomidate [J].Acts Anaesthrsiol Scand，2003，47（1）：482-484.

[12] 劉俊平，王巖英，張素玲等.依托咪酯誘導(dǎo)肌陣攣與血流動(dòng)力學(xué)及血鉀的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2010，50（36）66-67.

[13] 李銀宏，王祖謙，趙世軍.咪唑安定預(yù)處理減少依托咪酯所致肌陣攣[J].青海醫(yī)藥雜志，2009，39（6）：10-11.

[14] Hwang JY，Kim JH，Oh AY，et al. A comparison of midazolam with remifentanil for the prevention of myoclonic movements following etomidate injection[J].J Int Med Res，2008，36（1）：17-22.

[15] Khalil SN，Lawson KS，H anis CI，et al. Alfentanil decreases myoclonus caused by etornidate [J]. Middle East J Anesthesiol，1999，15（2）：185.

[16] 田中義，楊學(xué)權(quán).舒芬太尼預(yù)處理對(duì)依托咪酯所致肌陣攣的預(yù)防作用[J].重慶醫(yī)學(xué)，2009，38（3）：307-308.

[17] 徐建國(guó).鹽酸羥考酮的藥理學(xué)和臨床應(yīng)用[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2014，5，30（5）：511-513.

[18] Stockham RJ，Stanley TH，Pace NL，et al. Fentanyl pretreatment modifies anaesthetic induction with etomidate[J].Anaesth Intensive Care，1988，16（2）：171-176.