奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌的Meta分析

谷 瀟 韓琤波 王海龍 李 凱 鄒華偉

1.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院腫瘤科，遼寧沈陽 110022；2.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院臨床流行病教研室，遼寧沈陽 110001

肺癌已成為全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]。 非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌總數(shù)的80%以上[2]，不能手術(shù)的中晚期NSCLC 約占全部NSCLC 的3/4，這類患者預(yù)后不佳，常需要以化療為主的綜合治療。 當今世界上公認的晚期NSCLC 一線治療標準是含鉑兩藥聯(lián)合方案[3]。 但目前廣泛應(yīng)用的順鉑和卡鉑具有明顯的腎毒性、耳毒性、消化道毒性和骨髓抑制，一部分患者難以耐受，尤其限制了其在老年患者及身體狀況較差患者中的應(yīng)用。 奧沙利鉑（Oxaliplatin）是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑族金屬抗腫瘤藥，與順鉑、卡鉑不產(chǎn)生交叉耐藥[4]，且腎毒性、耳毒性、消化道毒性和骨髓抑制均較輕，雖常見輕度外周神經(jīng)感覺異常，但癥狀輕微，多于數(shù)天后癥狀消失[5]，可能為身體狀況較差及順鉑、 卡鉑耐藥的晚期NSCLC 患者提供治療機會。

目前，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案（GO 方案）治療晚期NSCLC 的臨床研究雖較多，但療效尚無定論，本研究旨在較全面地評價GO 方案與吉西他濱聯(lián)合順鉑方案（GP 方案）治療晚期NSCLC 的效果和安全性， 以期為其臨床實踐與深入研究提供更可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 研究類型為隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 所有入選病例均是經(jīng)病理/細胞學檢查證實的NSCLC 患者； 至少有一個可測量的臨床或影像學觀察指標，臨床分期為Ⅲ或Ⅳ期，且均已失去手術(shù)機會； 年齡≥18 周歲；Karnofsky 評分≥60 分或美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分為0～2 分；治療前4 周內(nèi)未接受過其他抗腫瘤治療；治療前無化療禁忌證。

1.1.3 干預(yù)措施 GO 組為吉西他濱加奧沙利鉑化療，GP 組為吉西他濱加順鉑化療。

1.1.4 結(jié)局測量指標 化療后有效率、 腫瘤控制率、不良反應(yīng)（按照WHO 毒性反應(yīng)分級標準，分為0～Ⅳ度，其中Ⅲ/Ⅳ度為重度）、1 年生存率、中位生存期、中位無進展生存期、生活質(zhì)量、治療相關(guān)死亡。 療效根據(jù)WHO 實體瘤客觀療效評定標準：完全緩解+部分緩解為有效，完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定為腫瘤控制。

1.2 排除標準

所有歷史性對照研究、病例對照研究；研究所述資料有誤或無法獲??；當同一試驗先后發(fā)表了多篇研究時，只納入發(fā)表的最新研究；伴有嚴重內(nèi)科疾患及感染者；治療前后序貫其他抗腫瘤治療；不包含結(jié)局測量指標研究。

1.3 檢索策略

計算機檢索Cochrane Library、EMbase、PubMed、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data 數(shù)據(jù)庫。各數(shù)據(jù)庫檢索時間均從建庫至2014 年12 月。英文檢索詞：Cisplatin、Oxaliplatin、Gemcitabine、non small cell lung cancer（或NSCLC 或non-small cell lung carcinoma 或non-small cell lung neoplasms）。 中文檢索詞：奧沙利鉑（或草酸鉑或艾恒或樂沙定）、吉西他濱（或健擇或澤菲）、非小細胞肺癌（或非小細胞肺腫瘤）。手工檢索相關(guān)中文醫(yī)學類核心期刊及相關(guān)會議論文集及藥廠資料、追查已納入文獻的參考文獻。

1.4 文獻的篩選及質(zhì)量評價

兩位研究人員獨立地對所有檢索到的文章進行篩選、納入。 采用Cochrane 手冊5.1.0[6]推薦的工具對所納入的文獻的方法學進行質(zhì)量評價。

1.5 資料提取

兩位研究者獨立地對符合納入標準的試驗提取資料，交叉核對提取的資料。 提取的資料主要包括：①一般信息：文獻題目、作者及聯(lián)系方式、研究地點、原始文獻的出處；②試驗的基本情況，兩組患者的基線情況及疾病情況；③納入研究的質(zhì)量評估：隨機方法、隨機隱藏方法、盲法與否、是否使用意向性處理，隨訪情況；④試驗設(shè)計、干預(yù)及對照措施、研究和隨訪時間、結(jié)局測量指標。

1.6 統(tǒng)計學方法

定量分析采用RevMan5.3 軟件。選用相對危險度（relative risk，RR）作為效應(yīng)量，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2≤50%，P ≥0.1），應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＞50%，P ＜0.1），首先分析其異質(zhì)性來源，對可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析，當各研究結(jié)果間無臨床異質(zhì)性或臨床異質(zhì)性較小時，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。以漏斗圖分析發(fā)表偏倚。若納入的研究提供的數(shù)據(jù)不能進行定量分析，則進行定性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻357 篇，通過剔重、閱讀文題和摘要初篩、閱讀全文復(fù)篩，最終納入21 個研究[7-27]，共1447 例晚期NSCLC 患者， 其中GO 組735 例，GP 組712 例；各研究的GO 組和GP 組可比性良好。 納入研究的基本特征見表1，納入研究的方法學質(zhì)量評價見表2。

2.2 統(tǒng)計分析

2.2.1 近期療效 ①化療后有效率：納入WHO 實體腫瘤客觀療效評價標準為標準評價療效的19 個研究[8-14,16-27]。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2= 0%，P = 1.00），使用固定效應(yīng)模型。 合并結(jié)果顯示：GO 組與GP 組的有效率差異無統(tǒng)計學意義[RR = 1.10，95%CI（0.98，1.24），P =0.10]（圖1）。 對老年患者進行亞組分析， 結(jié)果同上[RR = 1.10，95%CI（0.78，1.54），P = 0.60]。②腫瘤控制率：共納入19 個研究[8-14,16-27]。 各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2= 0%，P = 1.00），使用固定效應(yīng)模型。 合并結(jié)果顯示： 兩組腫瘤控制率差異有統(tǒng)計學意義 [RR =1.07，95%CI（1.01，1.13），P = 0.02]。 對老年患者進行亞組分析，二組腫瘤控制率差異無統(tǒng)計學意義[RR =1.07，95%CI（0.89，1.27），P = 0.49]。

表1 納入研究的基本特征（例）

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

圖1 GO 組與GP 組化療后有效率比較

2.2.2 毒副作用及生存質(zhì)量 ①重度白細胞下降：共18 個研究[7-20,22,24,27]報道了化療后Ⅲ/Ⅳ度白細胞下降的信息，但其中5 個研究[8,19,22,24-25]使用出現(xiàn)毒副作用的周期數(shù)進行比較，1 個研究[12]使用NCI 分級標準，故對另12 個研究[7,9-11,13-18,20,27]提取數(shù)據(jù)。 各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2= 0%，P = 0.95），使用固定效應(yīng)模型。 合并后GO 組的重度白細胞下降低于GP 組，差異有統(tǒng)計學意義[RR = 0.62，95%CI（0.44，0.88），P = 0.008]（圖2）。對老年患者進行亞組分析， 合并后GO 組與GP 組的重度白細胞下降差異無統(tǒng)計學意義[RR = 0.94，95%CI（0.34，2.57），P = 0.90]。 ②重度血紅蛋白下降：共納入9 個研究[7,9-11,15-18,27]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2= 0%，P = 0.51），使用固定效應(yīng)模型。 合并后GO 組的重度血紅蛋白下降低于GP 組，差異有統(tǒng)計學意義[RR =0.49，95%CI（0.31，0.76），P = 0.001]。 ③重度血小板下降：共納入11 個研究[7,9-11,13,15-18,20,27]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0%，P=0.89），使用固定效應(yīng)模型。合并后GO 組與GP 組的重度血小板下降差異無統(tǒng)計學意義[RR = 0.84，95%CI（0.59，1.19），P = 0.33]。對老年患者進行亞組分析，結(jié)果同上[RR=1.42，95%CI（0.61，3.29），P=0.42]。④重度惡心嘔吐：共納入10個研究[7,9-11,13,15-17,20,27]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2= 28%，P = 0.19），使用固定效應(yīng)模型。合并后GO 方案組后惡心嘔吐輕于GP組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.37，95%CI（0.23，0.59），P ＜0.01]。⑤周圍神經(jīng)毒性：共納入10 個研究[9-11,13-15,18,20,23,27]，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2= 56%，P = 0.02），故采用隨機效應(yīng)模型。 合并后GO 組周圍神經(jīng)毒性重于GP 組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=2.86，95%CI（1.64，4.97），P=0.0002]。⑥肝功能損害：共納入7 個研究[9-11,13,15,26-27]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2= 0%，P = 0.94），使用固定效應(yīng)模型。 合并后GO 組與GP 組化療后肝功能損害差異無統(tǒng)計學意義[RR = 0.92，95%CI（0.64，1.31），P = 0.64]。⑦腎功能損害：共納入8 個研究[9-11,13,15,20,23,27]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=29%，P=0.20），使用固定效應(yīng)模型。 合并后GO組化療后腎功能損害輕于GP組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.49，95%CI（0.31，0.78），P =0.003]。 ⑧生存質(zhì)量：共有4 個研究[13,16,18,23]進行了生存質(zhì)量評價，3 個研究[13,18,23]結(jié)果顯示GO 方案提高生存質(zhì)量方面優(yōu)于GP 方案，1 個研究[16]顯示無顯著性差異。 ⑨治療相關(guān)死亡：全部21 個研究[7-27]均未報道治療相關(guān)性死亡。

圖2 GO 組與GP 組化療后重度白細胞下降比較

2.2.3 生存時間 ①1 年生存率：共納入5 個研究[8,14,20,23-24]。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0%，P=0.83），使用固定效應(yīng)模型。 合并結(jié)果顯示，GO 組與GP 組的1 年生存率差異無統(tǒng)計學意義[RR = 1.06，95%CI（0.82，1.38），P = 0.65]。 ②中位生存期：研究孫清等[8]、左獻軍等[20]、李海金等[23]、李之曦等[7]、趙迎喜[24]、閆平釗等[27]報道GO/GP 組中位生存期分別為11.2/11.8 個月、10.9/11.0個 月、12.5/10.5 個 月、10.3/8.4 個 月、10.9/11.3 個 月、7.1/6.5 個月，各研究兩組中位生存期比較差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。③中位無進展生存期：研究左獻軍等[20]、李之曦等[7]報道GO/GP 組中位無進展生存期分別為6.2/6.3 個月、5.6/4.2 個月，各研究兩組無進展生存時間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

2.2.4 發(fā)表偏倚 以腫瘤控制率為指標對納入研究進行漏斗圖分析。 漏斗圖對稱性較好，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較?。▓D3）。

圖3 漏斗圖分析

3 討論

如今，三代化療新藥治療晚期NSCLC 的效果進入平臺期，如何在不影響療效的前提下，降低化療毒副作用、增強患者耐受性、改善患者生活質(zhì)量已成為當前晚期NSCLC 治療方面的重要課題。研究提示，奧沙利鉑藥理學特性與其他鉑類藥物相似，抗癌機制均是以鉑原子嵌入DNA 內(nèi)的堿基上形成復(fù)合體而破壞DNA 功能，阻斷DNA 復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，從而抑制DNA 的合成，使細胞死亡[28]。國內(nèi)外許多研究評價了GO 方案治療晚期NSCLC 的療效及安全性，Mitchell 等[29]研究顯示，GO 方案治療晚期NSCLC 反應(yīng)率為30%（13/43），中位生存期為6.8 個月，只發(fā)生1 例Ⅲ度神經(jīng)毒性， 顯示出GO 方案較好的療效及較輕的毒副作用，但國內(nèi)外尚無大樣本的隨機雙盲對照試驗。

鄧穎等[30]的Meta 分析顯示，GO 方案與GP 方案治療晚期NSCLC 相比，療效相似，耐受較好。 但上述研究存在納入的文獻數(shù)量較少、在比較兩方案時沒有考慮順鉑和卡鉑的異質(zhì)性、納入了一些質(zhì)量不高的研究、觀察指標不甚全面等不足之處，也影響了該Meta分析結(jié)果作為臨床證據(jù)的可靠性。 因此，有必要對現(xiàn)有研究加以總結(jié)分析，為臨床治療方法的選擇提供幫助。本Meta 分析討論了GO 方案與傳統(tǒng)的一線GP 方案治療晚期NSCLC 的效果及安全性， 較上述研究補充了腫瘤控制率、周圍神經(jīng)毒性及肝功能損害方面的評價及對老年患者的亞組分析。 本研究結(jié)果顯示：GO組在腫瘤控制率方面略優(yōu)于GP 組，有效率、1 年生存率方面二者不存在統(tǒng)計學差異，說明兩個方案療效相似。就毒副作用進行定量Meta 分析的結(jié)果提示：GO組的重度白細胞下降、重度血紅蛋白下降、重度惡心嘔吐的情況較少，腎功能損害輕于GP 組，但具有相對高的周圍神經(jīng)毒性；在重度血小板下降、肝功能損害方面，兩個化療方案不存在統(tǒng)計學差異。 對GO 方案周圍神經(jīng)毒性情況， 本Meta 分析納入的研究中少有重度周圍神經(jīng)炎的發(fā)生， 經(jīng)避免冷刺激及保暖處理后，癥狀可很快自行緩解，不影響治療進程[15]。 奧沙利鉑的周圍神經(jīng)毒性還表現(xiàn)為蓄積性，即累積劑量越多毒副作用持續(xù)時間也會越長，一般停藥后數(shù)月會逐漸恢復(fù)[31-32]。 對老年患者進行亞組分析，兩組在有效率、腫瘤控制率、重度白細胞下降、重度血小板下降方面均無統(tǒng)計學差異，可能與納入文獻數(shù)量和質(zhì)量不高以及病例數(shù)較少有關(guān)。希望今后增加針對老年患者等特定人群的研究報道。

本Meta 分析的局限性及對以后相關(guān)研究的建議：①本研究納入的21 個研究中，8 個研究[7-9,15,17,19,22,25]描述了隨機分組序列的產(chǎn)生方法，所有研究均未提及使用分配隱藏及盲法，這可能導致選擇偏倚及測量偏倚的產(chǎn)生。 但是考慮到腫瘤化療的特殊性，往往難以采用分配隱藏和盲法，故本文納入的研究仍可認為是較高質(zhì)量的隨機對照研究。希望以后研究能詳細描述隨機序列的產(chǎn)生方法及隨機分配隱藏和盲法的實施情況。 ②個別研究結(jié)局存在發(fā)表偏倚，可能與未納入未發(fā)表研究、部分研究設(shè)計不嚴謹、數(shù)據(jù)不完整、結(jié)局觀測指標不一致、 參照標準不統(tǒng)一未被納入等有關(guān)，希望以后的研究能提高研究質(zhì)量、 統(tǒng)一評價標準，控制產(chǎn)生偏倚的各種情況。③國外相關(guān)研究均不符合納入標準而被排除，導致缺乏國外數(shù)據(jù)，可能造成分布偏倚。④大部分研究缺乏腫瘤進展時間、生存時間、食欲狀況、經(jīng)濟學指標等方面的報告，建議以后的研究完善相關(guān)指標的統(tǒng)計，以及進行具體用藥方式及劑量等深入研究，以利于對GO 方案的全面評價。

綜上所述，GO 方案作為晚期NSCLC 化療方案與當前一線標準方案相比，不僅達到了與之相當?shù)寞熜?，同時在提高化療耐受性、改善患者生活質(zhì)量方面具有明顯優(yōu)越性，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。 限于本Meta 分析納入研究的數(shù)量和質(zhì)量， 我們需要更多高質(zhì)量的隨機雙盲對照試驗來提供更為優(yōu)質(zhì)的臨床依據(jù)，幫助臨床醫(yī)生做出更為合理的臨床決策，為晚期NSCLC 患者的合理治療提供更為切實和有效的選擇。

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