中醫(yī)藥抗肝纖維化研究進展

林裕元林壽寧

（1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

中醫(yī)藥抗肝纖維化研究進展

林裕元1林壽寧2

（1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)途徑。中醫(yī)藥對肝纖維化的理論及治療有獨到見解。目前中醫(yī)藥抗肝纖維化的研究取得了豐碩成果。

肝纖維化；中醫(yī)藥；綜述

肝纖維化是指慢性肝炎或肝損傷，過度激活肝星狀細胞，轉(zhuǎn)化肌成纖維樣細胞，最終導致細胞外基質(zhì)的異常沉積。肝纖維化是慢性肝炎向肝硬化、肝癌發(fā)展的一個必經(jīng)階段。我國肝炎人口眾多，其中以乙肝患者居多，抗肝纖維化的治療很有現(xiàn)實的必要?，F(xiàn)就近年對肝纖維化的中醫(yī)研究進行總結(jié)。

1 肝纖維化中醫(yī)病名

肝纖維化在中醫(yī)而言并沒有一個專有病名與之直接相對應，且無特殊臨床表現(xiàn)，患者常見：乏力，精神倦怠，食欲不振，肝區(qū)悶脹不適甚至疼痛，大便溏泄，面色晦暗，舌苔黃，舌質(zhì)暗紅或有瘀點，脈弦細澀等等。中醫(yī)通常認為肝纖維化可以歸入脅痛、黃疸、積聚、鼓脹等證。有學者[1]根據(jù)臨床表現(xiàn)認為其可以歸結(jié)為“肝痹”?！端貑枴け哉摗吩?“風寒濕三氣雜至合而為痹”。歷代醫(yī)家對“痹”多有論述，不一一列舉，歸結(jié)起來“痹”應為久病不愈，風寒濕三邪入侵，脈絡拘緊，氣血不暢，阻滯于內(nèi)之意。由此看來“肝痹”，與肝纖維化的臨床表現(xiàn)十分相似，是一個可取的病名。

2 病因病機

林沛湘教授[2]在總結(jié)肝炎、肝硬化的病機時認為此病病機應為肝虛瘀結(jié)。肝虛是指肝體陰血虧虛而致肝氣虧虛、肝用失常，兼有脾腎虧虛。瘀結(jié)則是指血瘀、濕郁、痰瘀、毒蘊及氣郁。曹繼寬等[3]在總結(jié)前人經(jīng)驗后認為肝纖維發(fā)病可分為內(nèi)外因：外因為疫毒之邪；內(nèi)因則是正氣不足，臟腑功能失調(diào)。二者合而為病，濕熱內(nèi)蘊，氣血痰瘀互搏，經(jīng)絡不通而致陰陽氣血虧虛，肝腎敗損。

3 抗肝纖維化方劑研究

根據(jù)肝纖維化的中醫(yī)病因病機，眾多醫(yī)家在辨證論治的基礎(chǔ)上自擬方劑，在臨床治療中都取得了不錯的療效。奇京等[4]在對益氣活血解毒化痰方的臨床觀察研究中發(fā)現(xiàn)，該方能明顯改善患者癥狀、降低血清肝纖指標、改善影像學表現(xiàn)，對慢性乙肝肝纖維化有確切療效。曾江濤[5]等在對陰虛瘀熱型乙肝肝纖維化的治療當中認為自擬的寧肝湯能有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善臨床癥狀，保護肝功能。劉少庭[6]等在對黃白愈肝湯臨床觀察中通過檢查肝功能和肝纖維化血清學指標明確了其在治療乙肝肝纖維化上的效果。由此可見在準確的辯證論治的基礎(chǔ)上，中醫(yī)方劑在對肝纖維化的治療上還是有明確效果的。

對中醫(yī)湯劑在治療肝纖維化方面的研究不止停留在臨床觀察上，很多人都在現(xiàn)代科技的支持下通過中醫(yī)方劑對抗肝纖維化的分子生物學機制進行了深入的研究。張素養(yǎng)等[7]通過對二鱉湯的研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化可能與 TGF-β1，F(xiàn)as/Fas-L的高表達有關(guān)，而二鱉湯則可能是通過下調(diào) TGF-β1，F(xiàn)as/Fas-L的表達，抑制了肝細胞的過度凋亡以起到抗肝纖維化的作用。葉偉東等[8]在對由白芍、鱉甲、枸杞子、女貞子、五味子、雞血藤、當歸、絲瓜絡、路路通、郁金組成的養(yǎng)肝抗纖湯的動物實驗中發(fā)現(xiàn)，治療組 PCNA、Bcl-2的水平較模型組明顯提高, 有統(tǒng)計學差異(P<0.05), Bax表達水平與模型組無顯著差異。該實驗說明養(yǎng)肝抗纖湯通過促肝細胞增殖，同時抑制肝細胞，以維持肝細胞數(shù)量的相對恒定，減輕肝細胞炎癥，從而遏制肝纖維化。馮勁力等[9]在研究中發(fā)現(xiàn)防己黃芪湯能通過有效降低肝纖維化小鼠肝線粒體中丙二醛水平并提高三磷酸腺苷酶及超氧化物歧化酶的含量，來有效清除實驗小鼠體內(nèi)的氧自由基水平，以達到有效抑制或減緩肝纖維化過程。范慶寅等[10]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)養(yǎng)營活血湯各劑量治療組明顯降低肝纖維化大鼠血清中TNF-α和IFN-γ 的濃度，由此推測養(yǎng)營活血湯抗肝纖維化的機制可能是：通過降低TNF-α和IFN-γ在血清中的表達，延緩和降低了肝臟中的炎癥反應，較少肝細胞凋亡，最終逆轉(zhuǎn)和延緩肝纖維化。李晉等[11]在對小柴胡湯的實驗中發(fā)現(xiàn)與肝纖維化大鼠模型組相比，小柴胡湯治療組在血清學和組織學上得到明顯改善，肝組織ERK2、PI-3K mRNA的表達明顯減少，由此推測小柴胡湯抗肝纖維化的機制可能是：通過下調(diào)ERK2、PI-3K表達減少 HSC的有絲分裂和增殖以減少 HSC數(shù)量，并抑制HSC的活化，從而對肝纖維化起到防治的目的。

4 單味中藥抗肝纖維化的研究

除了湯劑的研究外，針對單味中藥在抗肝纖維化的機制的研究也有不少。

丹參：味苦，性微寒。歸心、肝經(jīng)，有活血調(diào)經(jīng)，涼血消癰，清心安神之功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》：“主心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱積聚，破癥除瘕，止煩滿，益氣。”現(xiàn)代藥理學認為丹參有抗菌、抗炎、抗腫瘤、促肝細胞再生等作用，脂溶性丹參酮ⅡA和水溶性丹酚酸B鹽是其有效成分之一。有研究表明脂溶性丹參酮ⅡA和水溶性丹酚酸B鹽有抗氧化、抗炎的作用[12]，經(jīng)實驗發(fā)現(xiàn)它們能減輕肝組織內(nèi)的脂質(zhì)過氧化，減輕肝組織炎癥，減少肝細胞凋亡，以達抗肝纖維化的目的。

柴胡：味苦、辛，性微寒。歸肝、膽經(jīng)，具有疏散退熱、疏肝解郁、升陽舉陷、清膽截虐之功效?，F(xiàn)代藥理學認為柴胡有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗肝損傷、抗脂肪肝等作用。對柴胡的抗肝纖維化作用，多數(shù)集中在柴胡皂苷這一柴胡的有效生物活性成分。研究表明，柴胡皂苷有抗氧化作用，同時還可以調(diào)節(jié)血清中微量元素含量，穩(wěn)定肝細胞膜，較少其凋亡，避免過度激活HSCs，以達到抗肝纖維化的作用[13-15]。而汪巍等[16]的研究表明醋柴胡由于其炮制過程有助于柴胡皂苷的水解，因而其單味藥的抗肝纖維化作用優(yōu)于生柴胡。

鱉甲：味咸，性寒。歸肝、腎經(jīng)。具有滋陰潛陽、軟堅散結(jié)之功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》：“主心腹癥瘕堅積、寒熱，去痞、子肉，陰蝕、痔、惡肉?！摈M甲中多肽成分可通過降低肝組織中PCⅢ和Ⅳ-C的含量而起到抗肝纖維化的作用[17].有研究表明鱉甲煎煮液有抗肝纖維化的作用，其機制可能是：抗脂質(zhì)過氧化，改善肝組織結(jié)果，抑制細胞凋亡，抑制肝星狀細胞的活化，而達到抗肝纖維化[18]。

紅花：味辛，性溫。歸心、肝經(jīng)，有活血通經(jīng)，祛瘀止痛之功效。楊潔等[19]通過動物實驗證明單味紅花可以延緩肝纖維化的發(fā)生，其作用機制可能為：通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1和血小板衍化生長因子的表達抑制肝形狀細胞的增殖活化，同時下調(diào)TMP-1以促進細胞外基質(zhì)降解、減少其沉淀，最終達到抗肝纖維化。有研究表明紅花的有效成分羥基紅花黃色素能通過下調(diào)TGF-β1來保護肝組織，抗肝纖維化并促進損傷肝組織的修復[20]。

除以上四味中藥以外，為數(shù)眾多的單味中藥及其提取物抗肝纖維化效果及機制的研究還有很多，這些研究均明確了它們抗肝纖維化的功效，并嘗試推導抗肝纖維化的作用機制。目前，單味中藥的現(xiàn)代藥理研究已經(jīng)開展了許多較為深入的研究，獲得了巨大的成果，這為傳統(tǒng)中藥的研究開創(chuàng)了新的發(fā)展領(lǐng)域。

5 展望

目前對肝纖維化的研究方興未艾，中醫(yī)藥作為祖國傳統(tǒng)醫(yī)學對抗肝纖維化有自己獨到之處。加強對肝纖維化的中醫(yī)理論研究，并依托現(xiàn)代科技手段對中醫(yī)藥抗肝纖維化的機制進行深入研究，將是未來發(fā)展的重點。

[1] 郝建梅,袁超,楊震.肝纖維化的中醫(yī)病名探析[J].陜西中醫(yī),2013,34(7):867.

[2] 林壽寧.林沛湘學術(shù)經(jīng)驗集[M].北京:科學出版社,2012: 16-17.

[3] 曹繼寬,王小玲,暢國華,等.對肝纖維化病因病機的中醫(yī)認識 [J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2009,47(28):22-23.

[4] 齊京,徐春軍,溫慶祥,等.益氣活血解毒化痰方治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者 49例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志, 2011,52(15):1301-1304.

[5] 曾江濤,陳廣煥.寧肝湯治療陰虛瘀熱型慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2012,22(5): 301-302.

[6] 劉少庭,李向波,官春,等.黃白愈肝湯治療乙型肝炎肝纖維化的臨床療效觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2013,20(16):4.

[7] 張素養(yǎng),李榮亨,王淑美,等.二鱉湯對肝纖維化大鼠肝細胞凋亡相關(guān)因子Fas/Fas-L的影響[J].中國中醫(yī)藥雜志,2009, 24(11):1527-1529.

[8] 葉偉東,許維丹.養(yǎng)肝抗纖湯對肝纖維化大鼠肝臟 Bcl-2、Bax、PCNA表達的影響[J].中國中醫(yī)藥科技,2010,17(5): 389-390.

[9] 馮勁立,沈海蓉,李想,等.防己黃芪湯對復合造模肝纖維化小鼠肝線粒體過氧化損傷的影響[J].中藥新藥與臨床藥理,2010,21(5):506-508.

[10] 范慶寅,牛陽,唐理蒙,等.養(yǎng)營活血湯對肝纖維化大鼠血清TNF-α和IFN-γ的影響[J].寧夏醫(yī)科大學學報,2014,36(6): 628-631.

[11] 李晉,徐尚福,羅果,等.ERK2和 PI-3K在小柴胡湯抗大鼠肝纖維化中的表達[J].中成藥,2014,36(11):2238-2242.

[12] 王麗娜,陶艷艷,李書,等.丹酚酸B鹽對大鼠纖維化肝組織脂質(zhì)過氧化及其 MMP-2活性的影響[J].中國中藥雜志,2010,35(1):71-75.

[13] 李忻,王深,于文明,等.柴胡皂苷d預防實驗大鼠肝纖維化的作用觀察[J].中日友好醫(yī)院學報,2006,(4):225-229.

[14] 郭景珍,萬方,李忻,等.柴胡皂苷d對肝纖維化大鼠脂質(zhì)過氧化與微量元素鋅、鈣的影響[J].中藥藥理與臨床,2009, 25(3):11-13.

[15] 黃幼異,黃偉,孫蓉.柴胡皂苷對肝臟的藥理毒理作用研究進展[J].重要實驗方劑學雜志,2011,17(17):298-301.

[16] 汪巍,王麗娜,許枬,等.柴胡與醋柴胡抗大鼠免疫損傷性肝纖維化作用比較研究[J].中成藥,2014,36(4):828-830.

[17] 唐尹萍,劉焱文,許臘英,等.中藥鱉甲提取物抗肝纖維化的實驗研究[J].湖北中醫(yī)藥大學學報,2011,4(13):44-46.

[18] 高建蓉,陶君,張赤志,等.鱉甲防治肝纖維化實驗研究[J].中華中醫(yī)藥學刊,2008,26(11):2462-2471.

[19] 楊潔,蔡刁龍,譚獻文,等.柴胡、紅花、川芎中藥單體對大鼠肝纖維化治療作用的實驗研究[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志,2009,8(7): 1-3.

[20] 王藝蓉,白咸勇,李京敏,等.羥基紅花黃色素A對肝纖維化大鼠肝組織 TGF-β1表達的影響[J].濱州醫(yī)學院學報, 2010,33(6):405-408.

Progress in research of traditional Chinese medicine in anti liver fibrosis

Hepatic fibrosis is an inevitable stage from various kinds of chronic liver disease to cirrhosis. The theory and treatment of traditional Chinese medicine has original opinion in hepatic fibrosis. At present,the research of anti liver fibrosis with traditional Chinese medicine has achieved fruitful results.

Hepatic fibrosis;Traditional Chinese medicine;summary

R256.4

A

1008-1151(2015)04-0109-02

2015-03-11

林裕元（1980-），男，廣西南寧人，廣西中醫(yī)藥大學2012級碩士研究生，研究方向為中醫(yī)內(nèi)科學。