NF-κB在癲癇中的作用研究進展

郝改領(lǐng) 綜述，婁 燕 審校

(1.河北省兒童醫(yī)院急診科，河北 石家莊 050030；2.河北省人民醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050051)

NF-κB在癲癇中的作用研究進展

郝改領(lǐng)1綜述，婁 燕2審校

(1.河北省兒童醫(yī)院急診科，河北 石家莊 050030；2.河北省人民醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050051)

核因子-kappa B(nuclear factor-kappa B,NF-κB)是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強子κB序列特異性結(jié)合，具有廣泛生物學(xué)活性,在癲癇形成中介導(dǎo)了炎癥反應(yīng)過程。該文就NF-κB在癲癇中的研究進展進行了綜述。

NF-κB;癲癇;炎癥反應(yīng);凋亡

癲癇是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病之一，以大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電為特征，可出現(xiàn)短暫神經(jīng)功能障礙。目前許多證據(jù)提示在神經(jīng)元高興奮性、癲癇形成過程中炎性反應(yīng)和炎癥介質(zhì)發(fā)揮重要作用。核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)是細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子之一，目前已發(fā)現(xiàn)它調(diào)節(jié)著如細(xì)胞因子、參與免疫反應(yīng)的受體等多種靶基因的表達，在免疫應(yīng)答、細(xì)胞生長、細(xì)胞凋亡等多個基因表達中有調(diào)控作用[1]。同時，NF-κB被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)，可以調(diào)控許多促炎性因子。

1 NF-κB概述

1.1 NF-κB發(fā)現(xiàn)歷史

NF-κB由美國Baltimore和Rwiansen在1986年發(fā)現(xiàn)，這種蛋白可與Ig κ輕鏈基因增強子B位點特異地結(jié)合，從而調(diào)控Ig κ輕鏈轉(zhuǎn)錄，故稱這類蛋白為NF-κB[2]。

1.2 NF-κB的蛋白組成和結(jié)構(gòu)

NF-κB是由Rel蛋白家族中兩個成員構(gòu)成的二聚體復(fù)合物。Rel蛋白家族共有5個成員[3]，分別為RelA(p65)、NF-κB1(p50/p105)、原癌基因C-Rel、NF-κB2(p52/p100)、RelB，其中最常見的是p65/p50異二聚體，也是其活性的主要形式。它們都具有一個負(fù)責(zé)與DNA結(jié)合以及二聚化的結(jié)構(gòu)，稱為N端Rel同源結(jié)構(gòu)域(RHD),RHD含有DNA結(jié)合區(qū)、二聚體區(qū)域及核定位信號(NLS)[4-5]。另外，轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域-TAD在RelA(p65)、RelB和C-Rel中存在，正向調(diào)節(jié)RHD。而p50和p52同型二聚體可以抑制轉(zhuǎn)錄，因為它們不存在轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域。不同的NF-κB二聚體因具有不同的結(jié)構(gòu)序列而具有不同的特性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用最常見的NF-κB二聚體是p65/p50[6]，其活性受IκBa和IκBb調(diào)控。IκB與p65/p50成三聚體，掩蓋了p65的NLS而使p65/p50留在細(xì)胞質(zhì)。

1.3 NF-κB的激活

一般情況下，NF-κB二聚體與其抑制因子IκB的錨蛋白重復(fù)序列區(qū)(ankyrin repeat domain,ARD)在靜息的細(xì)胞中結(jié)合于胞漿中，以無活性狀態(tài)存在[7]。多種細(xì)胞外刺激信號可激活NF-κB，當(dāng)細(xì)胞受到刺激后激活I(lǐng)κB激酶復(fù)合體(IKKS),導(dǎo)致IκB第32、36位絲氨酸被磷酸化，第21與22位賴氨酸連接上多個泛素分子，IκB泛素化之后被26 S蛋白酶小體降解，游離的NF-κB NLS暴露出來，以磷酸化的形式快速進入到細(xì)胞核內(nèi)，與DNA上的κB位點結(jié)合,DNA出現(xiàn)構(gòu)象改變,靶基因轉(zhuǎn)錄被啟動或增強[8](圖1),從而調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、黏附因子、炎癥反應(yīng)相關(guān)酶和趨化因子等與炎癥有關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄[9]。

1.4 NF-κB的活化調(diào)節(jié)

在體內(nèi)NF-κB有多種活化調(diào)節(jié)方式，其中主要的調(diào)節(jié)方式是反饋調(diào)節(jié)，包括正、負(fù)反饋調(diào)節(jié)。正反饋調(diào)節(jié)可使炎癥信號增強，主要是通過細(xì)胞外機制實現(xiàn)。已有研究證實，NF-κB可促進炎性基因轉(zhuǎn)錄，如前炎癥因子(TNF-α、IL-1、IL-6)等，而細(xì)胞外刺激信號如TNF-α、IL-1又把NF-κB激活，進一步擴大最初炎癥信號[10]。負(fù)反饋調(diào)節(jié)使NF-κB活化被限制，從而機體對刺激的反應(yīng)降低。負(fù)反饋調(diào)節(jié)也可因TNF-α、內(nèi)毒素等細(xì)胞外刺激致使其產(chǎn)生IL-10等反向細(xì)胞因子，而前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生可被反向細(xì)胞因子所抑制。正負(fù)反饋調(diào)節(jié)常同時存在于NF-κB激活中，至于何種調(diào)節(jié)占優(yōu)勢決定了NF-κB活化狀態(tài)及程度。

另外，p65被蛋白激酶A(PKA)催化磷酸化可增強NF-κB與CBP(cAMP-respensive element binding protein)的相互作用，刺激由NF-κB調(diào)控的靶基因表達。而p65乙?；蟮墓δ苣壳坝袃煞N完全不同的研究成果：Chen等[11]認(rèn)為p65去乙酰促進NF-κB與IκBa結(jié)合，介導(dǎo)NF-κB與IκBa形成復(fù)合物核輸出到細(xì)胞漿終止NF-κB轉(zhuǎn)錄活性；而Kieman等[12]研究表明p65乙酰化可降低其與DNA-κB位點親和力，從而促進介導(dǎo)的核輸出，下調(diào)p65轉(zhuǎn)錄活性。因此在NF-κB轉(zhuǎn)錄活性中，p65乙?；{(diào)控作用還需進一步研究。

2 NF-κB的生物學(xué)功能

2.1 NF-κB與炎癥反應(yīng)

NF-κB可促進細(xì)胞因子如TNF、IL-1等的基因轉(zhuǎn)錄，在炎癥反應(yīng)(由細(xì)胞因子介導(dǎo))中的作用至關(guān)重要。而NF-κB的活化有可能是炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)[13]。NF-κB不僅直接參與調(diào)節(jié)細(xì)胞因子(如TNF、IL-2、IL-6、IL-12等)表達，而且直接參與調(diào)節(jié)趨化因子(如IL-8、MCP-1、MCP-2等)表達，因此，NF-κB通過調(diào)節(jié)上述因子的表達在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[14]。有研究認(rèn)為，NF-κB活化在炎癥反應(yīng)起始階段可加重炎癥反應(yīng)，主要是通過促炎性基因表達；而在炎癥消散期，通過促凋亡基因、抗炎性基因等的表達，NF-κB活化可減輕炎癥反應(yīng)[7]。

2.2 NF-κB與細(xì)胞凋亡

2.2.1 NF-κB促凋亡作用 在一些實驗研究中發(fā)現(xiàn)NF-κB有促凋亡作用。Campbell等[15]發(fā)現(xiàn)抗凋亡基因的表達可被NF-κB信號通路抑制，從而使細(xì)胞發(fā)生凋亡，人黑色素瘤細(xì)胞凋亡可由紫外線誘導(dǎo)的過程中發(fā)現(xiàn)下調(diào)NF-κB表達可使細(xì)胞凋亡數(shù)減少。胡煜輝等通過實驗證明了NF-κB活化促進了心肌細(xì)胞凋亡,其機制可能是氧化應(yīng)激激活了NF-κB，進一步誘導(dǎo)TNF等促凋亡基因轉(zhuǎn)錄而促進細(xì)胞凋亡[16]。Aoki等[17]研究證實在內(nèi)皮細(xì)胞凋亡中(氧化應(yīng)激誘導(dǎo))，NF-κB被激活并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。龍石銀等[18]通過研究發(fā)現(xiàn)，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株(HUVECs)凋亡過程中H2O2可使NF-κB信號通路激活，NF-κB(p65)被活化進入核內(nèi)，與DNA結(jié)合，細(xì)胞凋亡相關(guān)基因表達被其轉(zhuǎn)錄調(diào)控，細(xì)胞凋亡被誘發(fā)。張全等[19]研究發(fā)現(xiàn)大鼠SAP(重癥急性胰腺炎)肺損傷中的細(xì)胞凋亡增加可能與NF-κB活性升高有關(guān)。

2.2.2 NF-κB抗凋亡的作用 NF-κB(p65)過表達時，NF-κB可抑制細(xì)胞凋亡[20]。NF-κB能抑制多種類型的細(xì)胞凋亡。已證實NF-κB是調(diào)節(jié)A20表達的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子[21]。俞鳴等[22]研究表明抑制NF-κB活性，最終誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。鄧艷秋等[23]采用開顱方法阻斷大鼠大腦中動脈(MCAO),結(jié)果表明缺血預(yù)處理能夠減輕再次缺血性損傷所誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。NF-κB可能是缺血預(yù)處理保護中抗凋亡信號調(diào)節(jié)的關(guān)鍵步驟之一。杜趙康等[24]通過研究Bax、Bcl-2和NF-κB在肝再生早期中的表達結(jié)果表明，NF-κB表達可能與激活Bcl-2抑制肝細(xì)胞凋亡從而促進肝細(xì)胞再生有關(guān)。崔香丹等[25]通過研究證實NF-κB被激活后，小鼠肝細(xì)胞凋亡可被抑制，并可保護肝細(xì)胞。

目前，NF-κB抑制凋亡主要通過以下3條途徑實現(xiàn)[26]:①通過上調(diào)編碼抗凋亡細(xì)胞因子基因表達抑制凋亡；②通過誘導(dǎo)或上調(diào)抗凋亡基因從而抑制凋亡；③通過誘導(dǎo)TRAF和IAP抑制凋亡[27]。

在雪旺細(xì)胞中,NF-κB可被神經(jīng)生長因子通過神經(jīng)營養(yǎng)受體p75激活，而p75受體在細(xì)胞生存、細(xì)胞死亡中均有作用,因此確定在這種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中NF-κB具有抑制凋亡和促進凋亡的雙向作用[11]。

以上研究結(jié)果表明，在細(xì)胞凋亡中NF-κB作用復(fù)雜，細(xì)胞類型、刺激因素的不同決定了是促進凋亡還是抑制凋亡，并且NF-κB亞單位被激活的種類及數(shù)量與細(xì)胞凋亡作用密切相關(guān)。

3 NF-κB與神經(jīng)元的可塑性

研究表明NF-KB與神經(jīng)元突觸的可塑性密切相關(guān)，突觸的可塑性包括結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性，其中功能可塑性是指突觸傳遞的可塑性。海馬突觸傳遞長時程增強(LTP)是參與突觸傳遞可塑性的典型代表，LTP是中樞神經(jīng)元突觸可塑性的一種模式[28-29]。誘導(dǎo)LTP的必備條件是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體被激活從而使突觸發(fā)生長期可塑性的變化。NMDA受體和AMPA受體的協(xié)調(diào)是產(chǎn)生LTP的關(guān)鍵，而AMPA受體參與突觸可塑性和穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)，是神經(jīng)元可塑性的反映。NF-κB活化與LTP關(guān)系密切，NF-κB通過突觸傳遞的LTP調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)和功能變化[30]。阻斷NF-κB活化能改變突觸的可塑性[31]。低頻刺激能激活NF-κB，NF-κB在大腦神經(jīng)元中存在有不同的活化水平，提示大腦在正常情況下存在活動的神經(jīng)通路，表明神經(jīng)元的功能與NF-κB活化關(guān)系密切[32]。Furukawa等研究發(fā)現(xiàn),NMDA和AMPA對刺激的敏感性可被神經(jīng)元NF-κB活化調(diào)節(jié)，從而推測神經(jīng)元突觸可塑性與NF-κB活化密切相關(guān)[33]。Chan等的研究表明靶基因表達和抑制凋亡的級聯(lián)反應(yīng)可被NF-κB調(diào)節(jié),而且突觸可塑性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亦與NF-κB有關(guān)[34]。Mattson的實驗研究也證實神經(jīng)元的生長、發(fā)育均有NF-κB活化的參與,神經(jīng)元突觸可塑性的形成與NF-κB有關(guān)[32]。

4 NF-κB與癲癇

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見的一種慢性疾病,由大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致，表現(xiàn)為短暫神經(jīng)功能障礙，全世界約有1%癲癇患者,其中藥物難治性癲癇約占30%[35]。藥物難治性癲癇患者腦組織病理切片結(jié)果顯示致癇灶內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞明顯增生,提示在癲癇發(fā)病過程中炎性反應(yīng)可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用。許多研究發(fā)現(xiàn),炎癥反應(yīng)在癲癇發(fā)作的起始腦區(qū)及傳播腦區(qū)明顯存在[36-37]。NF-κB在星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞等多種類型的細(xì)胞中廣泛存在[38]。已有研究證實NF-κB被激活后進入細(xì)胞核與相應(yīng)靶序列結(jié)合,可調(diào)節(jié)如TNF、IL-1等多種細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄活性，參與炎癥反應(yīng)[39]。目前認(rèn)為炎癥因子與神經(jīng)元存活、膠質(zhì)細(xì)胞增生及癲癇發(fā)生頻率密切相關(guān)[36]。研究已證實癲癇發(fā)作能引起腦內(nèi)炎癥相關(guān)因子(如NF-κB等)表達增高。目前,炎癥反應(yīng)與癲癇發(fā)作的因果關(guān)系及相關(guān)分子調(diào)節(jié)機制仍不清楚[37]。

4.1 NF-κB在癲癇中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，在癲癇發(fā)病中NF-κB參與了急性炎癥過程，且在神經(jīng)元興奮和/或神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成過程中亦有NF-κB參與[38]。王勝軍等[40]應(yīng)用western blotting檢測海藻氨酸致癇大鼠海馬核蛋白中NF-κB(p65)在不同時點及3-AB(3-氨基苯甲酰胺)干預(yù)癲癇大鼠后的表達，結(jié)果提示NF-κB(p65)很有可能誘導(dǎo)癲癇的炎癥反應(yīng)過程。Crespel[41]通過免疫組化法對合并海馬硬化的顳葉癲癇患者術(shù)后腦病理切片進行分析發(fā)現(xiàn)，NF-κB(p65)在膠質(zhì)細(xì)胞和大腦椎體細(xì)胞過度表達。余年等[42]采用免疫組化方法檢測并比較大鼠海馬P-糖蛋白和NF-κB(p65)表達情況結(jié)果表明，抑制NF-κB活化可降低癲癇相關(guān)腦區(qū)P-糖蛋白過表達，癲癇發(fā)作所致腦內(nèi)P-糖蛋白表達上調(diào)可能與NF-κB活化有關(guān)。臧穎卓等[43]研究尼莫地平對致癇大鼠海馬核NF-κB表達情況顯示，NF-κB陽性表達水平因尼莫地平干預(yù)而明顯下降,提示尼莫地平可能是通過下調(diào)NF-κB表達而發(fā)揮腦保護作用,從而說明NF-κB表達增多可能加重致癇大鼠腦損害。王建平等[44]采用流式細(xì)胞學(xué)方法檢測NF-κB活化在癲癇患兒外周血單個核細(xì)胞中的表達，結(jié)果表明患兒外周血單個核細(xì)胞中NF-κB活化在癲癇發(fā)作時是增加的,且癲癇發(fā)作程度與外周血單個核細(xì)胞中NF-κB表達呈正相關(guān)。Marcel[45]通過PCR技術(shù)對顳葉癲癇患者海馬切除組織研究表明，NF-κB在癲癇患者腦組織中過度表達。

4.2 NF-κB在癲癇中作用機制的研究進展

新的突觸形成促進了癲癇的發(fā)生和發(fā)展。Steward等[46]認(rèn)為神經(jīng)元突觸可塑性在癲癇形成中需長久持續(xù)的基因表達，在神經(jīng)元突觸改變細(xì)胞內(nèi)機制中多極基因調(diào)控蛋白NF-κB起非常重要的作用。很多研究提示NF-κB核移位與癲癇產(chǎn)生、發(fā)展與維持有密切關(guān)系。Albensi等研究認(rèn)為NF-κB可被多種因素活化，在神經(jīng)元突觸重組過程起調(diào)控作用,NF-κB核移位提示神經(jīng)元活化[30]。Blondeau研究發(fā)現(xiàn)NF-κB與DNA連接活動度可因海藻氨酸迅速增加,從而亞單位發(fā)生核移位,認(rèn)為在癲癇發(fā)病機制中NF-κB活化是其關(guān)鍵步驟之一[47]。臧穎卓等運用免疫組化和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測觀察大鼠海馬NF-κB的表達發(fā)現(xiàn),NF-κB(p65)陽性細(xì)胞表達隨時間變化而變化，SE后6 h錐體細(xì)胞表達NF-κB開始上升,24 h明顯升高至高峰,72 h略有下降，推測其機制可能是NF-κB在經(jīng)歷SE被激活,炎癥因子被活化，一系列蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)被啟動,參與了癲癇發(fā)病機制的病理過程[48]。王勝軍等[40]研究結(jié)果顯示NF-κB在癲癇發(fā)作后向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)位增加,促進了相關(guān)炎癥因子基因表達,提示在癲癇炎癥反應(yīng)中NF-κB可能起誘導(dǎo)作用。Crespel[41]通過免疫組化法分析顳葉癲癇患者(合并海馬硬化)術(shù)后的病理切片后發(fā)現(xiàn)，在大腦椎體細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB(p65)過度表達，由此推測NF-κB在癲癇形成過程中起重要作用，即介導(dǎo)了炎癥反應(yīng)。余年等[49]通過對NF-κB活性抑制劑吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)處理過的癲癇大鼠HE染色和免疫組織化學(xué)染色,觀察各組大鼠海馬CA3區(qū)殘存神經(jīng)元數(shù)和NF-κB的表達,結(jié)果表明癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度可被NF-κB抑制劑降低,且NF-κB使海馬神經(jīng)元的變性死亡減少,具有腦保護作用,提示NF-κB活化可能與癲癇發(fā)作所致腦組織損傷相關(guān)。朱威[50]等通過對免疫抑制劑預(yù)處理過的致癇大鼠研究，免疫組化染色結(jié)果顯示致癇大鼠大腦海馬、齒狀回、皮質(zhì)神經(jīng)元NMDAR1(離子型谷氨酸受體)表達增加、NF-κB表達增加及核移位增多,從而表明NF-κB活化具有促進癲癇發(fā)作的效應(yīng)。劉國軍等[51]研究認(rèn)為，NF-κB信號傳導(dǎo)通路被抑制，對癲癇有保護性作用，原因是NF-κB活化程度降低，其所調(diào)控的炎癥介質(zhì)(如白介素-1、腫瘤壞死因子等)轉(zhuǎn)錄減弱，減輕了炎癥反應(yīng)。Lerner Natoli研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB在長期驚厥中被活化，且星形膠質(zhì)細(xì)胞可因癇樣發(fā)作產(chǎn)生的炎癥級聯(lián)反應(yīng)致使NF-κB過度表達[52]。在癲癇持續(xù)狀態(tài)中，神經(jīng)過度活動能使海馬NF-κB活化顯著增加，從而神經(jīng)環(huán)路進行重組，同時其突觸也出現(xiàn)可塑性變化，癲癇發(fā)作的突觸活動與LTP相似，由此可見神經(jīng)元可塑性及NF-κB活化都參與了癲癇的發(fā)病機制[53]。NF-κB在癲癇發(fā)病機制中的作用目前仍不清楚，究竟是起保護作用還是起損害作用需深入探索。

5 結(jié) 語

NF-κB活化在癲癇發(fā)病機制中的作用復(fù)雜,可能有神經(jīng)元損害作用亦可能有保護作用，但目前多數(shù)研究提示損害作用占主導(dǎo)地位。NF-κB可能通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與癲癇的形成。探討NF-κB在癲癇中的作用，進一步探索癲癇的發(fā)病機制，研究NF-κB通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)誘發(fā)癲癇的可能機制，我們可針對其活化過程中介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵分子，研究針對NF-κB活性的藥物,以期尋求更有效的防治癲癇的方法。

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[責(zé)任編輯：李薊龍]

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10.3969/j.issn.1673-1492.2015.06.035

來稿日期：2014-10-28