低分子肝素治療新生兒膿毒癥合并DIC的療效觀察

鄒英杰，李志飛，王 鈺

(1.寧波大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒科，浙江 寧波315000；2.山東省蓬萊市人民醫(yī)院兒科，山東 蓬萊265600)

低分子肝素治療新生兒膿毒癥合并DIC的療效觀察

鄒英杰1，李志飛1，王 鈺2

(1.寧波大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒科，浙江 寧波315000；2.山東省蓬萊市人民醫(yī)院兒科，山東 蓬萊265600)

目的 探討低分子肝素治療新生兒膿毒癥并彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的臨床療效及應用價值。方法 選擇寧波大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院治療的新生兒膿毒癥并DIC患兒84例，隨機分為觀察組和對照組各42例。對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在對照組基礎上聯(lián)合低分子肝素治療，觀察兩組患兒的臨床療效。結(jié)果 觀察組新生兒DIC指標恢復正常時間、出血停止時間、肝素使用時間、重癥監(jiān)護室(ICU)住院時間與對照組相比，差異均有統(tǒng)計學意義(t值分別為10.1390、12.6781、9.9306和15.4051，均P<0.001)。觀察組治療后C-反應蛋白、降鈣素原與對照組治療后比較，差異均具有統(tǒng)計學意義(t值分別為6.5706和5.0614，均P<0.001)。觀察組治療后部分凝血酶原時間、D-二聚體、血小板計數(shù)與對照組相比，差異均具有統(tǒng)計學意義(t值分別為15.1883、15.3153和7.6557，均P<0.001)。結(jié)論 低分子肝素可以有效改善新生兒膿毒癥合并彌散性血管內(nèi)凝血患兒凝血功能，減輕體內(nèi)炎癥反應，縮短ICU住院時間，值得在臨床大力推廣使用。

低分子肝素；新生兒；膿毒癥；彌散性血管內(nèi)凝血

新生兒屬于特殊群體，由于羊水污染、皮膚感染以及產(chǎn)道感染等因素造成細菌侵犯入機體，導致細菌分裂增殖產(chǎn)生大量的毒素，最終發(fā)生全身性的細菌感染，表現(xiàn)出新生兒膿毒癥[1]。由于新生兒免疫力極低，因此病情進展迅速，易并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)，出現(xiàn)血液的凝血與抗凝血、纖溶與抗纖溶過程失去平衡的臨床出血綜合征，并造成新生兒微血管體系損傷，嚴重的可繼發(fā)多臟器功能衰竭，病死率極高，嚴重的影響新生兒身心健康和患兒家庭幸福[2]。寧波大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒科采用低分子肝素應用在新生兒膿毒癥并DIC，取得了滿意的治療效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2012年10月至2014年10月在寧波大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒科治療的新生兒膿毒癥合并DIC患兒84例，按照系統(tǒng)隨機法分為觀察組(42例)和對照組(42例)。觀察組男性患兒28例，女性患兒14例，年齡0.5h～27d，平均年齡(13.45±2.66)d，體重1 428～3 460g，平均體重(2 455.89±157.38)g；對照組男性患兒29例，女性患兒13例，年齡0.5h～28d，平均年齡(13.54±2.61)d，體重1 484～3 452g，平均體重(2 461.65±157.54)g。兩組患兒年齡、性別、體重等一般情況經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，均無顯著性差異(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標準

納入標準：患兒經(jīng)腦脊液培養(yǎng)或者血培養(yǎng)呈陽性，且有感染中毒的臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)發(fā)熱、心率增快、伴有意識改變等，持續(xù)時間超過24h，血常規(guī)示白細胞升高；DIC診斷則符合下列中的2項：①嚴重或者多發(fā)性出血傾向；②無法用原發(fā)病解釋微循環(huán)障礙或者休克；③廣泛性皮膚黏膜栓塞，或者有不明原因肺腎腦等器官衰竭；④經(jīng)抗凝血治療有效，同時具有血小板計數(shù)、凝血酶原時間、纖維蛋白原水平和D-二聚體濃度升高[3]。納入的所有患兒家庭均自愿參加本臨床試驗，并由監(jiān)護人簽署知情同意書。

排除標準：①既往有肝素引發(fā)血小板減少癥患兒；②有凝血障礙相關性出血傾向的患兒；③合并有嚴重心、肝、腎、腦等臟器或者器官功能障礙患兒；④合并有惡性腫瘤患兒；⑤精神疾病患兒。

1.3 治療方法

對照組：給予患兒西醫(yī)常規(guī)治療，包括做好營養(yǎng)支持、保暖、提供熱量，糾正酸堿失衡和電解質(zhì)紊亂等支持治療，輸注丙種球蛋白、補充維生素，必要時可使用呼吸機輔助呼吸，根據(jù)患兒抽血檢查情況進行血小板、血漿等補充。給予患兒肝素治療，皮下注射普通肝素，0.5mg/kg，2次/d。

觀察組：在對照組治療基礎上給予患兒低分子肝素，皮下注射低分子肝素(藥品批準文號：國藥準字H20060190)40IU/kg，2次/d，直至患兒臨床癥狀緩解、DIC指標改善后停止注射。

1.4 觀察指標

記錄兩組新生兒DIC指標恢復正常時間、出血停止時間、肝素使用時間、重癥監(jiān)護室(ICU)住院時間情況。記錄兩組患兒C-反應蛋白和降鈣素原濃度變化情況。記錄兩組患兒部分凝血酶原時間、D-二聚體以及血小板計數(shù)濃度變化情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床治療情況比較

觀察組新生兒DIC指標恢復正常時間為(3.24±1.03)d，出血停止時間為(1.32±0.41)d，肝素使用時間為(3.01±0.87)d，ICU住院時間為(10.93±1.45)d；對照組新生兒DIC指標恢復正常時間為(6.58±1.87)d，出血停止時間為(3.69±1.14)d，肝素使用時間為(6.24±1.92)d，ICU住院時間為(19.76±3.42)d。兩組間各指標對比差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)，見表1。

表1 兩組患兒臨床治療情況比較

2.2 兩組患兒C-反應蛋白和降鈣素原濃度變化比較

兩組患兒治療前C-反應蛋白和降鈣素原濃度均無顯著性差異(均P>0.05)。治療后，觀察組C-反應蛋白(72.34±10.04)mg/L，降鈣素原(3.44±0.71)ng/L；對照組C-反應蛋白(90.75±15.13)mg/L，降鈣素原(4.59±1.29)ng/L；兩組間各指標對比差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)，見表2。

2.3 兩組患兒部分凝血酶原時間、D-二聚體以及血小板計數(shù)濃度變化比較

兩組患兒治療前部分凝血酶原時間、D-二聚體以及血小板計數(shù)濃度均無顯著性差異(均P>0.05)。治療后，觀察組部分凝血酶原時間(34.52±2.03)s，D-二聚體(70.05±6.21)μg/L，血小板計數(shù)(24.57±3.97)×109/L；對照組治部分凝血酶原時間(43.68±3.34)s，D-二聚體(103.82±12.87)μg/L，血小板計數(shù)(18.79±2.86)×109/L；兩組間各指標對比差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)，見表3。

表2 兩組患兒C反應蛋白和降鈣素原濃度變化比較

表3 兩組患兒部分凝血酶原時間、D-二聚體以及血小板計數(shù)濃度變化比較

3 討論

3.1 新生兒發(fā)生膿毒癥的原因

新生兒由于機體的免疫功能發(fā)育不全，容易受到各種感染因素導致病菌侵襲，出現(xiàn)膿毒血癥，彌散性血管內(nèi)凝血則不屬于獨立產(chǎn)生疾病，一般是由于多種基礎性疾病發(fā)展到某一環(huán)節(jié)表現(xiàn)。大量的研究顯示膿毒癥和彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)病存在極高的關聯(lián)性，一旦發(fā)病具有較高的病死率，對新生兒危害較大[3-4]。新生兒由于血液粘稠，呈現(xiàn)出高凝狀態(tài)，纖溶活動性更強，因此新生兒更容易罹患此病，主要以食欲降低、腹脹、呼吸困難、精神狀態(tài)差為臨床體征。研究顯示，膿毒癥患者的機體會釋放出大量的炎癥細胞與炎癥因子對抗感染發(fā)生，而在炎癥產(chǎn)生的同時則會激活凝血系統(tǒng)，一方面炎癥細胞和因子會直接損傷血管內(nèi)皮細胞，影響到內(nèi)皮細胞表明和血流接觸生理性抗凝機制，另一方面則會刺激組織因子釋放出導致外源性凝血機制異常激活，被激活的凝血系統(tǒng)會進一步加劇炎癥反應，形成惡性循環(huán)，使得凝血功能與炎癥反應不斷加劇，抗凝血物質(zhì)不斷地被消耗最終衰竭，凝血與抗凝之間的平衡被打亂，最終導致了嚴重的機體凝血機制異常，引發(fā)器官功能障礙以及血流動力學障礙形成嚴重膿毒癥并發(fā)DIC，出現(xiàn)多臟器功能不全和多臟器功能衰竭，造成患兒死亡[5-6]。

3.2 采取西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合低分子肝素治療取得的臨床療效

對新生兒膿毒癥合并DIC患兒采取綜合治療方案，針對膿毒癥對癥治療同時采取抗凝治療，既要去除疾病誘發(fā)因素，同時也要抑制血小板與凝血因子活性，預防毛細血管中微血栓的生成，重建建立新生兒體內(nèi)凝血和抗凝血的正常平衡。本文研究結(jié)果顯示，觀察組新生兒DIC指標恢復正常時間(3.24±1.03)d，出血停止時間(1.32±0.41)d，肝素使用時間(3.01±0.87)d，ICU住院時間(10.93±1.45)d；上述時間短于對照組，說明聯(lián)合低分子肝素可以縮短患者臨床癥狀消失時間以及住院時間。觀察組治療后C反應蛋白(72.34±10.04)mg/L，降鈣素原(3.44±0.71)ng/L；觀察組治療后部分凝血酶原時間(34.52±2.03)s，D-二聚體(70.05±6.21)μg/L，血小板計數(shù)(24.57±3.97)×109/L，上述指標改善均優(yōu)于對照組，說明聯(lián)合低分子肝素可以有效地減輕患兒體內(nèi)炎癥反應，改善患兒凝血功能，臨床療效可靠。

3.3 低分子肝素在臨床中的作用

普通肝素的個體化差異較大，給藥的劑量和給藥的時間間隔常無法控制，因此在新生兒中應用容易出現(xiàn)各種并發(fā)癥[7-8]。而低分子肝素由肝素衍生而來，具有以下作用特點：同抗凝血酶-III結(jié)合不會抑制凝血酶僅抑制凝血因子Xa，因此抗凝作用更強，吸收更好；可以顯著抑制凝血酶引發(fā)的血小板形狀改變，不會影響到血小板的集聚和血管通透性，因此出血的副作用很小，在新生兒中應用更為安全；屬于抗凝血酶-Ⅲ依賴性凝血酶抑制劑，其可通過抗凝血酶-III作用達到治療DIC的作用；可通過減少凝血因子I，延長凝血因子Ⅱ的時間，降低C-反應蛋白和降鈣素原濃度，達到持續(xù)快速抗血栓作用。此外低分子肝素的半衰期為3～4h左右，比肝素明顯延長，且不會同肝素結(jié)合蛋白結(jié)合，具有更加穩(wěn)定的量效關系，可以按體重給藥，容易控制劑量，無需進行實驗室監(jiān)測，應用更為便捷、安全[9-10]。

綜上所述，低分子肝素應用在新生兒膿毒癥合并彌散性血管內(nèi)凝血患兒中可以有效改善患兒凝血功能，減輕體內(nèi)炎癥反應，縮短ICU住院時間，值得在臨床大力推廣使用。

[1]Camacho-Gonzalez A, Spearman P W, Stoll B J. Neonatal infectious diseases:Wvaluation of neonatal sepsis[J].Pediatric clinics of North America,2013,60(2):367-389.

[2]Jenster M,Bonifacio S L,Ruel T,etal.Maternal or neonatal infection:Association with neonatal encephalopathy outcomes[J].Pediatric Research,2014,76(1): 93-99.

[3]Chen J, Jiang S, Cao Y,etal.Altered miRNAs Expression Profiles and Modulation of Immune Response Genes and Proteins During Neonatal Sepsis[J].Journal of Clinical Immunology,2014,34(3):340-348.

[4]陳樸,瞿紀靜.低分子肝素治療膿毒癥療效觀察[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,22(5):336-338.

[5]艾秋萍.低分子肝素治療新生兒膿毒癥并彌散性血管內(nèi)凝血的療效[J].實用兒科臨床雜志,2012,27(11):879-880.

[6]Adly A A,Ismail E A,Andrawes N G,etal.Circulating soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) as diagnostic and prognostic marker in neonatal sepsis[J].Cytokine,2014,65(2):184-191.

[7]趙森偉,柴艷芬.血必凈與低分子肝素對嚴重膿毒癥患者凝血功能及預后的影響[J].中華急診醫(yī)學雜志,2011,20(4):405-408.

[8]李紅,周潔,董會敏.重癥感染導致彌散性血管內(nèi)凝血的預防研究[J].河北醫(yī)藥,2013,35(13):2001-2002.

[9]Wildhagen K C, García de Frutos P, Reutelingsperger C P,etal.Nonanticoagulant heparin prevents histone-mediated cytotoxicity in vitro and improves survival in sepsis[J].Blood,2014,123(7):1098-1101.

[10]林春繁.低分子肝素治療新生兒膿毒癥并彌散性血管內(nèi)凝血的臨床研究[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報,2014,20(1):55-57.

[專業(yè)責任編輯：劉 敬]

Efficacy of low molecular weight heparin on treatment of neonatal sepsis complicated with DIC

ZOU Ying-jie1, LI Zhi-fei1, WANG Yu2

(1.DepartmentofPediatrics,AffiliatedHospitalofMedicalCollegeofNingboUniversity,ZhejiangNingbo315000,China;
2.DepartmentofPediatrics,PenglaiCityPeople’sHospital,ShandongPenglai265600,China)

Objective To investigate the clinical efficacy and value of low molecular weight heparin (LMWH) on treatment of neonatal sepsis complicated with disseminated intravascular coagulation (DIC). Methods Eighty-four cases of neonatal sepsis complicated with DIC treated in Affiliated Hospital of Medical College of Ningbo University were randomly divided into control group and observation group with 42 cases in each. The control group

conventional treatment, while the observation group was given LMWH therapy additionally. The clinical efficacy of two groups was observed. Results After treatment, there were significant differences in time for neonatal DIC index returning to normal, bleeding stop time, heparin using time and duration in ICU between two groups (tvalue was 10.1390, 12.6781, 9.9306 and 15.4051, respectively, allP<0.001). Compared with the control group, CRP and PCT were significantly different in the observation group (tvalue was 6.5706 and 5.0614, respectively, bothP<0.001). Partial prothrombin time, D-dimer concentration and platelet count were remarkably different between two groups (tvalue was 15.1883, 15.3153 and 7.6557, respectively, allP<0.001). Conclusion LMWH in the treatment of neonatal sepsis with DIC can improve coagulation function effectively, lessen inflammatory reaction and reduce ICU hospitalization length. It is worthy of clinical application.

low molecular weight heparin (LMWH); newborns; sepsis;disseminated intravascular coagulation (DIC)

2015-02-10

鄒英杰(1979-)，女，主治醫(yī)師，主要從事小兒內(nèi)科和新生兒疾病的診療工作。

李志飛，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.033

R722.1

A

1673-5293(2015)02-0268-03