丙戊酸鈉的合成*

吳長增，李公春，牛亮峰，何 琴，王 偉

（許昌學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，河南 許昌461000）

丙戊酸鈉（sodium valproate）化學(xué)名為2- 丙基戊酸鈉，是一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，對(duì)多種原因引起的驚厥，均有不同程度的對(duì)抗作用。對(duì)人的各型癲癇如對(duì)各型小發(fā)作、肌陣攣性癲癇、局限性發(fā)作、大發(fā)作和混合型癲癇均有效[1-6]。丙戊酸鈉口服吸收快而完全，主要分布在細(xì)胞外液，在血中大部分與血漿蛋白結(jié)合。多用于其它抗癲癇藥無效的各型癲癇病人，尤以小發(fā)作為最佳。丙戊酸在1882年由Burton 首次合成，1963 年Meunier 在篩選抗癲癇藥物進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)作為溶劑的丙戊酸本身有很強(qiáng)的抗癲癇作用，后來的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)丙戊酸的鈉鹽對(duì)電休克或化學(xué)方法誘導(dǎo)的癲癇有對(duì)抗作用[7]。

文獻(xiàn)報(bào)道丙戊酸鈉的合成路線主要有兩種：以乙酰乙酸酯為原料，在K2CO3、相轉(zhuǎn)移催化條件下與1- 溴丙烷縮合，再用醇鈉脫乙酰基、水解、酸化、成鹽等反應(yīng)制得丙戊酸鈉[8-11]。以丙二酸酯為原料，在醇鈉條件下，與1- 溴丙烷發(fā)生親核取代，再經(jīng)堿性水解、酸化、脫羧、成鹽而制得丙戊酸鈉[12-15]。第一種方法由于乙酰乙酸酯衍生物進(jìn)行酸式分解時(shí)總免不了要伴隨有部分酮式分解。因此，要制備取代乙酸時(shí)最好用丙二酸酯合成法。第二種方法文獻(xiàn)[12-14]報(bào)道的方法加料順序是先加入丙二酸酯和1- 溴丙烷，然后加入醇鈉，1- 溴丙烷就會(huì)與醇鈉發(fā)生生成醚的副反應(yīng)，影響烷基化反應(yīng)正常進(jìn)行。本實(shí)驗(yàn)以丙二酸二乙酯為原料，經(jīng)烷基化、水解、酸化、脫羧、成鹽合成丙戊酸鈉。本實(shí)驗(yàn)烷基化反應(yīng)過程中，先讓乙醇鈉與丙二酸二乙酯反應(yīng)生成丙二酸二乙酯二鈉鹽，反應(yīng)完成后再加入1- 溴丙烷，這樣可以減少生成醚的副反應(yīng)的發(fā)生。在堿性條件下水解二丙基丙二酸二乙酯生成二丙基丙二酸二鈉鹽，用乙醚洗滌除去雜質(zhì)，這樣操作有利于合成高質(zhì)量的產(chǎn)品。丙戊酸鈉合成路線如下：

1 材料與方法

1.1 主要儀器和試劑

FTIR-650 型傅里葉變換紅外光譜儀（天津港東科技發(fā)展股份有限公司）；LC 恒溫磁力攪拌器（鞏義市英峪予華儀器廠）；SHZ-D 型循環(huán)式多用真空泵（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；XT-4A 型顯微熔點(diǎn)測定儀（北京科儀電光儀器廠）；RVO5-ST 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（德國IKA 公司）。

無水乙醇、鈉、鄰苯二甲酸二乙酯、丙二酸二乙酯、1- 溴丙烷、NaOH、濃HCl，所用試劑均為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 絕對(duì)乙醇的制備 在250mL 三口瓶中加入100mL 無水乙醇和2g 鈉，加入2～3 粒沸石。金屬鈉消失后，加入4g 鄰苯二甲酸二乙酯，回流10min。取下冷凝管，改成蒸餾裝置，按收集無水乙醇的要求進(jìn)行蒸餾，得到絕對(duì)乙醇79mL。

1.2.2 二丙基丙二酸二乙酯的制備 在裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管的100mL 三口瓶加入前面制得的絕對(duì)乙醇40mL，攪拌下慢慢加入2.62g 金屬鈉。開始產(chǎn)生大量氣泡，溫度計(jì)示數(shù)緩慢升高，金屬鈉緩慢消失，溫度計(jì)示數(shù)可以升高到80℃左右，仍有一小部分不溶解，微熱至回流狀態(tài)，直到金屬鈉完全反應(yīng)。降溫到60℃，緩慢滴加7.60mL 丙二酸二乙酯，10min 滴加完畢，滴加過程中，溶液淺黃色較稠并且有白色固體物質(zhì)生成，加熱回流2h。冷卻至70℃時(shí)，緩慢滴加11.50mL 正溴丙烷，滴加過程中，溶液顏色由淺黃色變?yōu)辄S色渾濁，滴加過程中要慢，否則溫度計(jì)示數(shù)會(huì)升高，滴完需要大約20min，加熱回流3h，有大量淡黃色固體溴化鈉生成，冷卻后，抽濾，用少量工業(yè)酒精洗滌布氏漏斗中的NaBr，得二丙基丙二酸二乙酯的乙醇溶液。

1.2.3 二丙基丙二酸的制備 在250mL 三口瓶中加入前面制得的二丙基丙二酸二乙酯的乙醇溶液和NaOH 溶液（NaOH 8g 溶于45mL 水），加熱回流4h。將實(shí)驗(yàn)裝置改為蒸餾裝置，蒸出的液體體積約為45mL 左右。冷卻至室溫后，15mL×2 乙醚洗滌兩次，將下層溶液用濃HCl 酸化至pH 值為1，靜置，析出白色固體，抽濾，干燥，得二丙基丙二酸，熔點(diǎn)：155～158℃。

1.2.4 2- 丙基戊酸的制備 在裝有溫度計(jì)和回流冷凝管的100mL 三口瓶中加入前面制得的二丙基丙二酸，加入2～3 粒沸石。加熱至內(nèi)溫180℃，待反應(yīng)物全部熔化，無CO2氣體逸出時(shí)，停止加熱。減壓蒸餾，收集100～102℃/1.1 kPa 的餾分，即得無色透明的2- 丙基戊酸液體。

1.2.5 丙戊酸鈉的制備 將上步制得的2- 丙基戊酸置于小燒杯中，攪拌下滴加15%NaOH溶液至pH值為8～9，注意不得有沉淀出現(xiàn)。旋蒸濃縮至干，得丙戊酸鈉白色固體3.7g，總收率為45.1%。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物及中間體紅外數(shù)據(jù)分析

在FTIR-650 型傅里葉變換紅外光譜儀上對(duì)產(chǎn)物及中間體進(jìn)行紅外光譜測試，用KBr 壓片法對(duì)二丙基丙二酸和丙戊酸鈉進(jìn)行紅外光譜測試，用液膜法對(duì)2- 丙基戊酸進(jìn)行紅外光譜測試。二丙基丙二酸 紅 外 吸 收 峰 數(shù) 據(jù) 如 下：3409.5，3093.3，2966.6，2940.7，2878.3，2620.8, 1707.7，1411.6，1290.4，1234.2，1157.1，918.0，675.0cm-1，與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致[13]。丙戊酸紅外吸收峰數(shù)據(jù)如下：3104.8，2960.0，2935.6，2874.5，1706.1，1465.6，1415.5，1251.6，1214.9，1106.9，943.0cm-1，與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致[16]。丙戊酸鈉紅外吸收峰數(shù) 據(jù) 如 下：3426.9，2959.0，2931.4，2872.6，1554.1，

1445.1，1417.0，1376.9，1311.4，1106.9，862.0，756.0cm-1，與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致[17]。二丙基丙二酸、丙戊酸和丙戊酸鈉紅外光譜圖數(shù)據(jù)的特征符合相應(yīng)化合物。

2.2 丙戊酸鈉合成的討論

合成丙戊酸鈉的第一步是烷基化反應(yīng)，用鈉與過量的乙醇反應(yīng)制備乙醇鈉溶液，如果有水存在，就會(huì)與乙醇鈉反應(yīng)生成NaOH，影響反應(yīng)的進(jìn)一步進(jìn)行。因此，烷基化反應(yīng)要求進(jìn)行無水操作，要對(duì)無水乙醇進(jìn)行除水，采用加鈉進(jìn)行除水，制備絕對(duì)乙醇。由于丙二酸二乙酯分子中亞甲基上的兩個(gè)氫都具有酸性，與兩倍量的乙醇鈉作用生成碳負(fù)離子，然后碳負(fù)離子作為親核試劑與兩倍量的1- 溴丙烷發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成二丙基丙二酸二乙酯，同時(shí)生成大量NaBr。NaBr 不溶于乙醇，可以通過減壓過濾的方法除去，得到二丙基丙二酸二乙酯的乙醇溶液。文獻(xiàn)[12-14]報(bào)道的方法加料順序是先加入丙二酸酯和1- 溴丙烷，然后加入醇鈉，1- 溴丙烷就會(huì)與醇鈉發(fā)生生成醚的副反應(yīng)，影響烷基化反應(yīng)正常進(jìn)行。本實(shí)驗(yàn)在烷基化反應(yīng)過程中，先讓乙醇鈉與丙二酸二乙酯反應(yīng)生成丙二酸二乙酯二鈉鹽，反應(yīng)完成后再加入1- 溴丙烷，這樣可以減少生成醚的副反應(yīng)的發(fā)生。

第二步是水解反應(yīng)，由于二丙基丙二酸二乙酯不溶于水，不要除去二丙基丙二酸二乙酯的乙醇溶液中的乙醇溶劑。直接加入NaOH 水溶液進(jìn)行水解，回流狀態(tài)下反應(yīng)，二丙基丙二酸二乙酯在乙醇和水的混合液中有一定的溶解度，這樣可以保證水解反應(yīng)在均相中進(jìn)行，有利于水解反應(yīng)的進(jìn)行。

第三步是酸化反應(yīng)，第二步反應(yīng)得到的是二丙基丙二酸二鈉鹽，使用濃HCl 進(jìn)行酸化，生成二丙基丙二酸。由于第一步反應(yīng)中乙醇鈉和1- 溴丙烷都稍微過量，兩者反應(yīng)會(huì)生成乙基丙基醚，二丙基丙二酸不能保證完全反應(yīng)；第二步水解反應(yīng)也可能水解不完全，剩余少量未水解的二丙基丙二酸二乙酯，在酸化前蒸餾除去乙醇，然后用乙醚洗滌除去上述雜質(zhì)。

第四步是脫羧反應(yīng)，二丙基丙二酸在加熱條件下會(huì)失去一個(gè)羧基，生成丙戊酸液體。經(jīng)過減壓蒸餾，可以得到丙戊酸。

最后一步是成鹽反應(yīng)，將丙戊酸與15%NaOH溶液進(jìn)行酸堿反應(yīng)，生成丙戊酸鈉，旋蒸脫溶，即可得到丙戊酸鈉。

3 結(jié)論

由無水乙醇制備絕對(duì)乙醇，再與鈉作用生成乙醇鈉，進(jìn)一步與丙二酸二乙酯反應(yīng)，經(jīng)與1- 溴丙烷烷基化、堿性條件下水解、HCl 酸化、加熱脫羧、與NaOH 成鹽合成了丙戊酸鈉，總收率為45.1%。該合成方法操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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