不同肝素抗凝治療對(duì)兒童肝移植術(shù)后肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的影響

熊 強(qiáng)，張明滿(mǎn)，李英存，蒲從倫，郭春寶，康 權(quán)，戴小科，鄧玉華，陳柏林

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院肝膽外科，重慶400014）

不同肝素抗凝治療對(duì)兒童肝移植術(shù)后肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的影響

熊 強(qiáng)，張明滿(mǎn)，李英存，蒲從倫，郭春寶，康 權(quán)，戴小科，鄧玉華，陳柏林

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院肝膽外科，重慶400014）

目的分析兒童肝移植術(shù)后應(yīng)用不同肝素抗凝對(duì)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的影響，以探討肝素類(lèi)抗凝藥的安全使用。方法回顧性分析2006年6月至2014年4月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院59例肝移植患兒的臨床資料。根據(jù)患兒術(shù)后HIT的發(fā)生情況，分析兩種類(lèi)型肝素對(duì)HIT的影響。結(jié)果59例病例中，術(shù)后使用普通肝素36例，發(fā)生HIT 5例，發(fā)生率為13.9%，使用低分子肝素23例，無(wú)HIT發(fā)生，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；普通肝素組圍術(shù)期死亡率為19.4%（7/36），低分子肝素組圍術(shù)期死亡率為8.7%（2/23），二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論兒童肝移植術(shù)后，使用低分子肝素可有效降低HIT的發(fā)生率。

肝移植； 肝素； 肝素，低分子量； 抗凝藥物； 血小板減少

普通肝素（unfractionated heparin，UFH）和低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是肝移植術(shù)后廣泛使用的抗凝劑，其應(yīng)用過(guò)程中最嚴(yán)重的并發(fā)癥為血小板減少，稱(chēng)為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）[1]。HIT可分為分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型HIT不是免疫反應(yīng)；Ⅱ型HIT為免疫介導(dǎo)的血小板減少癥，常導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)及血栓形成的嚴(yán)重并發(fā)癥，稱(chēng)為HIT并血栓形成綜合征，有很高的致殘率及致死率[2]。HIT在兒童肝移植中尚未見(jiàn)報(bào)道，臨床認(rèn)識(shí)不足。本研究對(duì)本院近年來(lái)肝移植術(shù)后應(yīng)用肝素類(lèi)抗凝劑的患兒HIT發(fā)病情況進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2006年6月至2014年4月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院59例肝移植患兒的臨床資料。所有患兒中，男28例，女31例，年齡2個(gè)月至15歲，中位年齡8個(gè)月。根據(jù)術(shù)后抗凝劑使用的不同，分為UFH組（36例）和LMWH組（23例）。

1.2 方法

1.2.1 肝移植術(shù)后受體的抗凝方案 肝移植術(shù)后，常規(guī)監(jiān)測(cè)患兒的凝血酶原時(shí)間（PT）及PT國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），根據(jù)凝血功能變化，于術(shù)后6～48 h內(nèi)進(jìn)行抗凝治療。根據(jù)INR監(jiān)測(cè)值及患兒的病情進(jìn)一步調(diào)整凝藥物用量。UFH組采用靜脈持續(xù)泵入，一般使用量為3～20 U/（kg·h）；LMWH組行腹壁皮下注射每12小時(shí)1次，一般使用量為50～125 U/kg，以保持INR在1.5～2.0。

1.2.2 血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè) 術(shù)前3 d內(nèi)進(jìn)行術(shù)前血小板計(jì)數(shù)檢測(cè)，作為血小板基數(shù)；術(shù)后2周內(nèi)，血小板檢測(cè)每天進(jìn)行1～2次，2周后根據(jù)患兒的情況，血小板檢測(cè)每周進(jìn)行1～2次。

1.2.3 HIT的診斷標(biāo)準(zhǔn) Ts評(píng)分系統(tǒng)[3]仍是目前診斷HIT的主要依據(jù)。4Ts評(píng)分系統(tǒng)是根據(jù)血小板減少、血小板減少發(fā)生的時(shí)間、血栓形成和是否有引起血小板減少的其他原因這4方面來(lái)評(píng)估有無(wú)HIT的可能性。在考慮HIT診斷時(shí)，必須除外其他原因所致的血小板減少。如Ⅰ型HIT、抗磷脂綜合征（APS）、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、血栓性血小板減少性紫癜、非肝素藥物所致血小板減少癥、輸血后紫癜、感染等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用Fisher精確概率法，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肝移植患兒一般資料比較 兩組患兒平均年齡、性別、術(shù)前血小板計(jì)數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 肝移植術(shù)后患者一般資料比較

2.2 肝移植術(shù)后HIT發(fā)生率及圍術(shù)期死亡率 本研究中，UFH組患兒有5例發(fā)生HIT（5/36，13.9%），LMWH組患兒無(wú)HIT發(fā)生，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。UFH組患兒圍術(shù)期（術(shù)后30 d）死亡率為19.4%（7/36）；LMWH組患兒術(shù)后30 d死亡率為8.7%（2/23），死亡原因主要為急性排斥反應(yīng)，肝動(dòng)脈血栓、肝衰竭、真菌感染等。兩組患兒死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 肝移植術(shù)后HIT發(fā)病率及圍術(shù)期死亡率[n（%）]

3 討 論

Ⅱ型HIT是IgG型抗體誘發(fā)的免疫反應(yīng)，其發(fā)生要經(jīng)過(guò)以下關(guān)鍵步驟。（1）血小板因子4（PF4）是巨核細(xì)胞合成的、存在于巨核細(xì)胞和血小板α顆粒中帶高正電荷的特異性蛋白。而肝素分子帶大量負(fù)電荷。（2）在血小板活化時(shí)PF4被釋放出來(lái)，與肝素結(jié)合，形成PF4/肝素復(fù)合物，使二者構(gòu)象均發(fā)生改變。PF4構(gòu)象變得松散并暴露出多個(gè)抗原表位，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)發(fā)生免疫反應(yīng)。（3）IgG型肝素-PF4抗體（也稱(chēng)為HIT抗體）的形成，HIT抗體與鄰近的血小板膜蛋白Fc段受體結(jié)合，使血小板活化，引起血小板凝集和血栓形成?；罨难“逵謱?dǎo)致更多PF4/肝素復(fù)合物的形成，促進(jìn)凝血瀑布反應(yīng)。（4）最終導(dǎo)致血小板數(shù)量下降及高凝狀態(tài)。（5）血管內(nèi)皮表面存在肝素樣分子，HIT抗體與之結(jié)合進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成。

肝素抗血栓與抗凝血活性與分子質(zhì)量大小有關(guān)。分子質(zhì)量越大抗凝活性越強(qiáng)，而抗血栓活性越弱[4]。這樣的特點(diǎn)就使抗血栓作用與出血并發(fā)癥分離，保持了肝素類(lèi)抗凝劑的抗血栓作用而降低了出血的危險(xiǎn)，因此在臨床應(yīng)用中較其他類(lèi)型抗凝劑更為安全。

肝素是一類(lèi)硫酸氨基葡聚糖，其與PF4結(jié)合程度取決于肝素硫基化程度及分子鏈的長(zhǎng)度[5]。硫基化程度高的大分子肝素易與PF4形成復(fù)合物刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體；LMWH因硫基化程度較UFH弱，且分子鏈長(zhǎng)度較短，肝素/血小板因子4抗體產(chǎn)生較少，HIT發(fā)病率較UFH為低[2]。同UFH相比，LMWH與PF4的親和力更低，因此HIT發(fā)病率更低[6]。

目前HIT的實(shí)驗(yàn)室診斷較常采取酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）進(jìn)行HIT抗體檢測(cè)，但是有研究認(rèn)為[7]，在得到ELISA結(jié)果之前常有時(shí)間上的耽擱，造成診斷延遲，導(dǎo)致繼續(xù)使用肝素的血栓形成的發(fā)生率增加，每天約為5%。另外，Greinacher等[8]認(rèn)為，ELISA法由于可檢測(cè)到非致病性抗體而有可能造成過(guò)度診斷。本研究時(shí)間跨度大，多數(shù)患者未常規(guī)進(jìn)行ELISA檢測(cè)。因此HIT的臨床診斷上，作者采用國(guó)內(nèi)常用的4Ts標(biāo)準(zhǔn)。

本研究中，UFH組患兒圍術(shù)期的死亡率為19.4%，較LMWH組患兒死亡率（8.7%）明顯升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。作者認(rèn)為，UFH的使用增加了HIT發(fā)病率，可能會(huì)對(duì)患者的死亡造成一定影響，同時(shí)，肝移植術(shù)后患者的死亡原因較多，使用UFH不是造成肝移植術(shù)后死亡率升高的直接原因。本研究患者數(shù)量較少，容易造成結(jié)果偏倚，需進(jìn)一步大數(shù)據(jù)或多中心的研究進(jìn)一步明確。

國(guó)外報(bào)道HIT的發(fā)病率為1.0%～7.8%[9]，與肝素類(lèi)型、用法及患者類(lèi)型有關(guān)，應(yīng)用UFH導(dǎo)致的HIT發(fā)生率是單純應(yīng)用LMWH的5～10倍[10]，但兒童肝移植尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究中，LMWH組患兒中，無(wú)HIT的發(fā)生，與UFH組患兒HIT發(fā)生率（13.9%）相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另外，LMWH具有分子量更小，分子質(zhì)量差異較小，單次注射、操作簡(jiǎn)單，抗凝效果確切等優(yōu)點(diǎn)[11]，因此在臨床透析等方面應(yīng)用比例有升高的趨勢(shì)[12]。

但兒童肝移植的臨床實(shí)際應(yīng)用中，UFH與LMWH在給藥途徑、半衰期的差異，以及兒童肝移植術(shù)后臨床特點(diǎn)等原因，UFH在抗凝治療的及時(shí)性、可控性以及效果穩(wěn)定性也有其優(yōu)勢(shì)：（1）UFH經(jīng)靜脈給藥后，藥品可以迅速達(dá)到需要的治療濃度，但LMWH經(jīng)皮下注射后，血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間為3 h，因此UFH較LMWH更能及時(shí)地產(chǎn)生抗凝作用。（2）UFH在體內(nèi)的半衰期最快為1 h，但LMWH的半衰期較長(zhǎng)[11]，因此一旦出現(xiàn)抗凝劑過(guò)量或機(jī)體凝血功能變差，UFH能更快從體內(nèi)代謝，抗凝作用更具可控性。（3）LMWH皮下注射的抗凝作用受機(jī)體吸收及代謝的影響，呈一定的波動(dòng)性，UHF靜脈持續(xù)給藥可以更相對(duì)穩(wěn)定的維持藥物的血藥濃度，不易出現(xiàn)抗凝效果的波動(dòng)。（4）兒童肝移植術(shù)后早期，肝臟功能以及凝血功能變化幅度較大，需要更嚴(yán)密及更精確的抗凝治療，UFH進(jìn)行靜脈持續(xù)給藥更能滿(mǎn)足臨床需要。

因此，兒童肝移植術(shù)后使用UFH在抗凝治療具有及時(shí)性、可控性，以及效果穩(wěn)定性等優(yōu)勢(shì)，在凝血功能變化較快的患者更有利，但在應(yīng)用UFH時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血小板變化，避免HIT的發(fā)生。兒童肝移植術(shù)后應(yīng)用LMWH抗凝治療可降低HIT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，凝血功能相對(duì)穩(wěn)定的患者應(yīng)用更為安全。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.12.024

:B

:1009-5519（2015）12-1824-03

2015-03-19）

重慶市科委課題（cstc 2014yykfA0219）。

作者介紹：熊強(qiáng)（1984-），重慶江津人，醫(yī)師，主要從事兒童肝移植及兒童肝膽外科工作；E-mail：xiong537@163.com。

張明滿(mǎn)（E-mail：zhangmingman-a@163.com）。