缺氧與脂肪組織胰島素抵抗

楊朝強 李赟晨 黃芳

(中國藥科大學中藥藥理教研室 江蘇 南京 211198)

缺氧與脂肪組織胰島素抵抗

楊朝強 李赟晨 黃芳*

(中國藥科大學中藥藥理教研室 江蘇 南京 211198)

肥胖患者脂肪細胞肥大導致缺氧，缺氧誘導因子1α(HⅠF－1α)高度表達。缺氧使得糖穩(wěn)態(tài)失衡，HⅠF－1α調(diào)控細胞外基質(zhì)蛋白高度表達導致脂肪組織纖維化、炎性反應(yīng)，引起脂肪組織功能紊亂，最終導致胰島素抵抗。

缺氧;脂肪組織;炎癥;胰島素抵抗

上世紀末本世紀初發(fā)現(xiàn)炎性細胞因子TNF－α引起胰島素抵抗而水楊酸鈉可通過抑制ⅠKKβ/NF－κB途徑改善胰島素抵抗［1］，揭示了炎性反應(yīng)與胰島素抵抗的病理關(guān)系，開辟了通過抗炎干預胰島素抵抗的新途徑?，F(xiàn)已認識到脂肪組織不僅是能量儲存組織，亦是重要的內(nèi)分泌組織。肥胖患者脂肪組織存在大量的炎性細胞浸潤，因炎性反應(yīng)而導致脂肪因子表達或分泌紊亂，通過旁分泌或內(nèi)分泌途徑，導致局部和系統(tǒng)性胰島素抵抗的發(fā)生。

胰島素的主要生物學作用是參與機體內(nèi)糖脂代謝調(diào)節(jié)，維持機體糖穩(wěn)態(tài)。其發(fā)揮作用主要是通過與其受體結(jié)合，引起下游的信號通路級聯(lián)反應(yīng)。胰島素與其受體結(jié)合后，炎性條件下，引起ⅠRS－1絲氨酸磷酸化表達明顯升高，抑制了ⅠRS－1酪氨酸磷酸化，使ⅠRS－1/PⅠ3K/Akt信號通路受阻，胰島素抵抗發(fā)生。在內(nèi)皮細胞ⅠRS－1/PⅠ3K/Akt/eNOS通路受阻，同時缺氧使誘導型一氧化氮合酶表達降低，精氨酸酶1表達升高，NO產(chǎn)生障礙［2］，發(fā)生血管內(nèi)皮功能紊亂，在脂肪細胞，ⅠRS－1/PⅠ3K/Akt/GLUT4通路受阻，GLUT4由胞內(nèi)向胞外易位受阻，脂肪組織攝取葡萄糖障礙，機體氧化供能受損，機體穩(wěn)態(tài)失衡。

肥胖患者脂肪細胞肥大，并伴有組織血管化，導致脂肪組織缺氧［2］，代謝由有氧代謝向無氧代謝轉(zhuǎn)化，引起機體供能不足，要通過大量攝取葡萄糖并同時加強糖酵解和脂解作用，為機體提供更多能量，該過程產(chǎn)生大量的丙酮酸和游離脂肪酸(FFAs)。缺氧能夠激活丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)［3］，抑制丙酮酸脫氫酶(PDH)活性，PDH使丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A(CoA)，進入三羧酸循環(huán)(TCA)產(chǎn)生能量供應(yīng)機體，缺氧使該過程受阻，機體供能不足，促使糖元和脂肪分解進行供能并產(chǎn)生大量FFAs。缺氧在PDK抑制PDH的同時活化了乳酸脫氫酶(LDH)［3］，使大量丙酮酸向乳酸(LD)轉(zhuǎn)化，造成機體乳酸大量積聚，與脂肪分解產(chǎn)生的大量FFAs一起引起炎性反應(yīng)。同時，F(xiàn)FAs則會通過腺苷酸轉(zhuǎn)位酶2(ANT2)介導的解耦合呼吸誘導氧消耗增加，加重缺氧并引起胰島素抵抗［2］。

缺氧導致HⅠF－1α高度表達，HⅠF－1α可調(diào)控纖維連接蛋白(fibronectin)和膠原蛋白(collagens)等細胞外基質(zhì)蛋白高度表達導致脂肪組織纖維化發(fā)生［4］。脂肪細胞可塑性降低，逐漸發(fā)生凋亡或壞死，從而使大量巨噬細胞募集，引起炎性浸潤和炎性介質(zhì)TNF－α、ⅠL－6等的大量釋放，導致脂肪細胞炎性反應(yīng)，脂肪因子表達和釋放紊亂，即脂肪組織功能紊亂，并最終導致胰島素抵抗。

缺氧使得脂肪組織發(fā)生炎性反應(yīng)，脂肪組織功能紊亂，脂肪因子表達發(fā)生錯誤，有致炎作用的leptin表達量升高，抗炎作用的adiponectin表達量降低，而adiponectin可作為胰島素增敏劑，增加靶組織對胰島素的敏感性，有利于胰島素在機體發(fā)揮作用，缺氧使得adiponectin表達減少，則靶組織對胰島素敏感性降低，促進了脂肪組織胰島素抵抗的發(fā)生。

脂肪組織不僅是能量儲存組織，亦是重要的內(nèi)分泌組織，分泌上百種脂肪因子通過內(nèi)分泌和旁分泌參與調(diào)節(jié)機體穩(wěn)態(tài)。脂肪組織功能紊亂則會引起系列代謝綜合征，代謝綜合征可以看作是慢性的胰島素抵抗癥。改善胰島素抵抗，有利于治療各種代謝綜合征，而改善胰島素抵抗的重點則在于控制炎癥。由上述內(nèi)容可知，炎癥基本由脂肪組織缺氧引起，那么控制炎癥、改善胰島素抵抗則可從源頭做起，即控制缺氧。

［1］Yuan，M.Reversal of obesity and diet induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of ⅠKKβ.Science 2001，293:1673－1677.

［2］Lee Y S，Kim J，Osborne O，et al. Ⅰncreased Adipocyte O2 Consumption Triggers HⅠF －1α，Causing Ⅰnflammation and Ⅰnsulin Resistance in Obesity［J］.Cell，2014，157(6):1339 －1352.

［3］Papandreou Ⅰ，Cairns R A，F(xiàn)ontana L，et al.HⅠF －1 mediates adaptation to hypoxia by actively downregulating mitochondrial oxygen consumption［J］.Cell metabolism，2006，3(3):187－197.

［4］Halberg N，Khan T，Trujillo M E，et al.Hypoxia－inducible factor 1α induces fibrosis and insulin resistance in white adipose tissue［J］.Molecular and cellular biology，2009，29(16):4467－4483.

R977.1+5

B

1009－6019(2015)11－0281－02