青蒿琥酯治療晚期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的臨床療效與安全性

張媛媛，苗麗霞，孫巖峰，王 軍，李彥珊，劉紅艷，袁海蓮，張向蘭，楊新吉，劉秋玲，

青蒿琥酯治療晚期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的臨床療效與安全性

張媛媛1，苗麗霞2，孫巖峰2，王 軍2，李彥珊2，劉紅艷2，袁海蓮2，張向蘭2，楊新吉3，劉秋玲1，2

目的 探討青蒿琥酯治療晚期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma, RB)的臨床療效與安全性。方法 總結(jié)武警總醫(yī)院兒科自2012-10至2014-01采用青蒿琥酯聯(lián)合常規(guī)方案(聯(lián)合治療組)治療晚期RB11例患兒的臨床資料，并與同期采用常規(guī)方案(對照組)治療的11例晚期RB患兒進(jìn)行比較，分析總結(jié)青蒿琥酯治療晚期RB的臨床療效及安全性。結(jié)果 (1)聯(lián)合治療組中4例眼內(nèi)D、E期患兒中有2例成功保留眼球(50%)，5例眼外期患兒中有2例獲得手術(shù)機(jī)會(40%)；對照組中7例眼內(nèi)D、E期的患兒中僅有2例獲得保眼機(jī)會(28.6%)，3例眼外期患兒中有1例獲得手術(shù)機(jī)會(33.3%)。兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；(2)截至2015-02-01，聯(lián)合治療組的中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)和中位總生存期(overall survival, OS)分別為18.2個(gè)月和21.8個(gè)月，對照組的中位PFS和中位OS分別為18.4個(gè)月和21個(gè)月，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；(3)所有患兒在給予青蒿琥酯期間均未發(fā)生過敏反應(yīng)，生命體征平穩(wěn)。兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 青蒿琥酯治療晚期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤有一定療效，安全性良好。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；青蒿琥酯；療效；安全性

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma, RB)是嬰幼兒時(shí)期最常見的眼內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤[1]。歐美等發(fā)達(dá)國家RB的5年生存率達(dá)95%以上，但就全世界范圍來說，5年生存率僅約50%。其主要原因是由于包括我國在內(nèi)的許多發(fā)展中國家患兒就診時(shí)大多已進(jìn)入晚期，部分患者避免不了眼球摘除或眶內(nèi)容物剜除術(shù)，甚至失去手術(shù)機(jī)會而死亡[2,3]。因此尋找一種新的輔助治療方法以降低RB的致殘率、病死率，提高生存率已迫在眉睫。

隨著國內(nèi)外學(xué)者對青蒿琥酯研究的深入，發(fā)現(xiàn)其對多種腫瘤細(xì)胞具有殺瘤活性[4-8]。但國內(nèi)外尚未見青蒿琥酯用于治療RB的相關(guān)報(bào)道，筆者的前期工作證實(shí)，青蒿琥酯對體外RB-Y79細(xì)胞株具有顯著的殺傷活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其亦可抑制RB小鼠移植瘤的生長，提高小鼠的生存率[9]。同時(shí)，青蒿琥酯長期用于瘧疾治療的經(jīng)驗(yàn)表明，它是一種高效、低毒的藥物[10]?；谇噍镧ヒ陨献饔眉鞍踩?，筆者將其用于治療晚期RB患兒，觀察其臨床療效與安全性。為今后臨床進(jìn)一步應(yīng)用青蒿琥酯提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2012-10-01至2014-01-31武警總醫(yī)院兒科收治的22例經(jīng)臨床診斷和(或)病理診斷為晚期RB患兒的臨床資料進(jìn)行分析。根據(jù)治療方案不同分為聯(lián)合治療組和對照組，每組11例，兩組患兒間性別、年齡、臨床分期等無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)，具有可比性。

1.2 分期標(biāo)準(zhǔn) 局限于眼球內(nèi)的腫瘤依據(jù)International Classification of Retinoblastoma(IIRC)分期方法[11]，根據(jù)影像學(xué)(眼底照片、眼部超聲、眼眶增強(qiáng)CT、MRI)和(或)病理學(xué)診斷分為A-E期；病理診斷腫瘤侵犯眼球外(篩板和或視神經(jīng))、眼眶增強(qiáng)CT和MRI顯示腫瘤侵犯眼球外者為眼外期；腦脊液、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查及全身骨掃描檢查提示遠(yuǎn)處器官和組織受累者為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期。所有患者的臨床分期以一只眼納入統(tǒng)計(jì)，雙眼發(fā)病者以分期較重眼納入。

1.3 治療方法 所有患者根據(jù)臨床分期不同確定治療方案。對照組采用RB常規(guī)方案治療，包括：(1)全身系統(tǒng)化療(VEC方案)。長春新堿1.5 mg/m2,靜脈推注，第1天；卡鉑560 mg/m2,靜脈滴注，第1天；依托泊苷150 mg/m2，靜脈滴注，第1、3天。21 d為一療程，根據(jù)分期不同療程為6～12個(gè)療程；(2)手術(shù)。對于病情高度進(jìn)展，患眼已無希望恢復(fù)有用視力或腫瘤可能向視神經(jīng)、脈絡(luò)膜或眼眶浸潤者，行眼球摘除術(shù)或眶內(nèi)容物剜除術(shù)；(3)局部治療。本組患者主要采用激光光凝、冷凍療法及鞏膜敷貼治療；(4)眼動(dòng)脈介入化療。通過微導(dǎo)絲微導(dǎo)管技術(shù)將化療藥物美法侖直接送入RB側(cè)的供血?jiǎng)用}-眼動(dòng)脈；(5)鞘內(nèi)注射。所有患兒每次化療第1天均行鞘內(nèi)注射，具體藥物及劑量見表2。聯(lián)合治療組是在采用常規(guī)方案治療的基礎(chǔ)上，加用青蒿琥酯，具體用法為：服用琥珀酸亞鐵片[4～6 mg/(kg·d)]6 h后，將青蒿琥酯按10 mg/(kg·d)配于20 ml 5%葡萄糖中緩慢靜脈推注，自化療第1天開始，連用7 d。同時(shí)，所有患者在化療時(shí)均給予止吐、保心保肝、水化、堿化對癥支持治療。

表2 不同年齡視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者鞘內(nèi)注射劑量 (mg)

1.4 療效評價(jià)

1.4.1 保眼及獲得手術(shù)機(jī)會情況 入組病例每次治療前均行眼底照片、眼部超聲檢查，每2個(gè)療程或臨床提示疾病進(jìn)展時(shí)隨時(shí)行眼眶增強(qiáng)CT和MRI檢查，必要時(shí)行全身骨掃和(或)PET-CT檢查。觀察眼內(nèi)D、E期患者保眼情況，眼外期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期患者獲得手術(shù)機(jī)會情況。

1.4.2 無進(jìn)展生存期和總生存期 隨訪截止至2015-02-01，觀察所有患者的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。截止隨訪結(jié)束時(shí)疾病未發(fā)生進(jìn)展或死亡的以截尾數(shù)據(jù)納入分析。PFS、OS通過查閱住院病歷資料和電話隨訪確定。治療完全結(jié)束后進(jìn)行長期隨訪，前3個(gè)月每月1次，如無復(fù)發(fā)或進(jìn)展，每3個(gè)月1次，連續(xù)2次，如仍無異常，改為6個(gè)月1次，連續(xù)2次，最后為1年1次。

1.5 安全性評價(jià) 每個(gè)療程治療前均行常規(guī)體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、小兒生化)、心電圖、畸變耳聲發(fā)射等輔助檢查。所有患者每次治療過程中觀察生命體征變化。聯(lián)合治療組每次治療期間及治療后均行血常規(guī)[1次/(2～3 d)]檢查，治療結(jié)束后行小兒生化檢查。對照組于每次治療結(jié)束后行血常規(guī)[1次/(2～3 d)]檢查，治療1周后行小兒生化檢查。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，偏態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用Fisher確切概率法分析比較。兩組間總生存期曲線描述采用Kaplan-Meier并用Log-rank法比較。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 聯(lián)合治療組11例患兒共接受55個(gè)療程的青蒿琥酯治療，最少2個(gè)療程，最多10個(gè)療程，平均5個(gè)療程。2例眼內(nèi)D期患者中有1例(1/2,50%)避免了眼球摘除，成功保留眼球，另1例行眼動(dòng)脈介入化療2療程后行眼球摘除術(shù)；2例眼內(nèi)E期患兒中有1例(1/2,50%)保留眼球,后出現(xiàn)復(fù)發(fā)；另1例入院后即行眼球摘除術(shù)。眼外期的5例中有2例(2/5,40%)瘤體縮小明顯，獲得手術(shù)機(jī)會，成功行眶內(nèi)容物剜除術(shù)，1例治療過程中放棄治療，2例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后死亡。2例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期中1例僅治療2療程后家長放棄治療，另外1例治療未結(jié)束時(shí)死亡。

對照組中3例眼內(nèi)D期患者僅1例(33.3%)成功保留眼球，余2例最后均行眼球摘除術(shù)；眼內(nèi)E期的4例患兒中僅有1例(25%)保留眼球，后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移死亡，余3例中1例復(fù)發(fā)后治療結(jié)束隨訪中，1例復(fù)發(fā)后進(jìn)展為眼外期，1例治療結(jié)束隨訪中。3例眼外期患者中僅1例行手術(shù)治療(33.3%)，1例放棄治療，1例疾病進(jìn)展后死亡。1例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期患兒放棄治療。

隨訪截止至2015-02-01，兩組間均無失訪病例，隨訪率達(dá)100%。隨訪時(shí)間最長28個(gè)月，最短4.9個(gè)月，中位隨訪時(shí)間21.7個(gè)月。

對于PFS，聯(lián)合治療組中有4例截尾，最長PFS為28個(gè)月，最短為6.2個(gè)月，中位PFS為18.2個(gè)月；對照組中有4例截尾位，最長PFS為26.9個(gè)月，最短為3.2個(gè)月，中位PFS為18.4個(gè)月，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.8)。

對于OS，聯(lián)合治療組中有5例截尾位，最長OS為28個(gè)月，最短為8.4個(gè)月，中位OS為21.8個(gè)月；對照組中有6例截尾位，最長OS為26.9個(gè)月，最短為4.9個(gè)月，中位OS為21個(gè)月，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.79)。

2.2 安全性 兩組均沒有發(fā)生與治療相關(guān)的致死病例，所有患者均出現(xiàn)了不同器官系統(tǒng)不同程度的不良反應(yīng)，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患兒均發(fā)生了血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)毒性。血液系統(tǒng)毒性主要表現(xiàn)為三系的降低，多發(fā)生于化療結(jié)束后的7～14 d左右，經(jīng)對癥處理或隨時(shí)間延長，三系均逐漸升至正常水平。消化系統(tǒng)毒性表現(xiàn)為食欲減低、惡心嘔吐，隨著化療結(jié)束，惡心嘔吐逐漸緩解，食欲也逐漸改善。其他不良反應(yīng)還包括肝腎功異常、心肌受損。肝腎功能異常、心肌受損者經(jīng)保心、保肝、堿化、水化治療及隨著化療藥的停用，各相關(guān)指標(biāo)均逐漸恢復(fù)正常(表3)。

表3 兩組視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者治療后的 心肝腎功能異常比較 (n；%)

3 討 論

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷進(jìn)步，以化療聯(lián)合手術(shù)、局部治療為主的綜合治療模式大大改善了RB患兒的預(yù)后，但這些常規(guī)治療方案不僅會造成患兒顏面部畸形，且隨著化療時(shí)間的延長，化療療效會逐漸降低，長期使用還會引起腎毒性等不良反應(yīng)及多藥耐藥性的發(fā)生[12-14]。

青蒿琥酯是青蒿素的衍生物之一，是治療瘧疾的一線藥物[15,16]。隨著國內(nèi)外許多學(xué)者對其研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯對多種腫瘤細(xì)胞都具有顯著的殺傷作用，且對正常組織細(xì)胞的毒性很低[17,18]。筆者的前期工作[9]也證實(shí)(1)細(xì)胞水平：青蒿琥酯可選擇性殺傷RB細(xì)胞，且呈時(shí)間、劑量依賴性；(2)動(dòng)物水平：青蒿琥酯可抑制RB小鼠移植瘤的生長、提高RB小鼠的生存率。關(guān)于臨床應(yīng)用中，青蒿琥酯僅偶見用于成人腫瘤，且應(yīng)用劑量、途徑各不相同，結(jié)果也存在著顯著差異。其在兒童腫瘤中的應(yīng)用尚未見相關(guān)報(bào)道。

3.1 臨床療效

3.1.1 保眼率 本研究發(fā)現(xiàn)，兩組間眼內(nèi)D、E期的保眼率可能因樣本量小，差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從結(jié)果可以看出，聯(lián)合治療組眼內(nèi)D-E期患者保眼例數(shù)及所占比例均高于對照組，且D期保眼機(jī)會大于E期患者。唐松等[19]對67例(92只)RB患兒采用化療聯(lián)合局部治療、手術(shù)等綜合治療，眼內(nèi)D和E期的保眼率為 51.4%和16%。國外文獻(xiàn)報(bào)道，E期RB患兒的非手術(shù)治療可能會造成腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而使患兒的病死率升高[20]。本研究結(jié)果雖顯示，聯(lián)合青蒿琥酯可提高眼內(nèi)D-E期患兒保眼率，但在治療策略上要有所慎重，避免因保眼而造成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

3.1.2 獲得手術(shù)概率 該研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組中眼外期患兒經(jīng)聯(lián)合青蒿琥酯治療獲得手術(shù)機(jī)會者多于對照組，可能因樣本量小，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但根據(jù)臨床體會，筆者認(rèn)為加用青蒿琥酯治療瘤體縮小速度及程度均優(yōu)于對照組，為失去手術(shù)機(jī)會者重新創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會。兩組中的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期患兒由于病情重，多數(shù)放棄治療或治療過程中因最終發(fā)生全身轉(zhuǎn)移而死亡。由于樣本量小，且應(yīng)用療程較短，青蒿琥酯對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期 RB患者的療效有待進(jìn)一步的證實(shí)。

3.1.3 無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，聯(lián)合治療組的中位PFS(18.2個(gè)月)較對照組(18.4個(gè)月)稍短，中位OS(21.8個(gè)月)與對照組(21個(gè)月)相比稍長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與筆者前期基礎(chǔ)研究結(jié)果存在差異。分析造成這一差異的原因可能為：(1)本研究樣本量小，可能存在偏倚，因此，尚需大樣本的研究支持與證實(shí)。(2)臨床病例不同于動(dòng)物模型，其所處環(huán)境、個(gè)體化的治療方案等諸多因素也可能是造成這一差異的原因之一。(3)苗麗云等[21]研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯只有在大量亞鐵離子存在的條件下，才會產(chǎn)生自由基和細(xì)胞毒作用。本研究中青蒿琥酯與化療同時(shí)進(jìn)行。大部分患者在化療后都會出現(xiàn)因骨髓抑制而造成的不同程度的貧血，同時(shí)骨髓抑制還會造成鐵代謝紊亂，故不僅應(yīng)在青蒿琥酯使用前給予補(bǔ)鐵，而且在化療結(jié)束后的一定時(shí)間內(nèi)也應(yīng)加用鐵劑，提高血紅蛋白含量，進(jìn)一步提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)鐵的含量，可能會取得更好療效。(4)至目前為止，青蒿琥酯僅見應(yīng)用于部分成人腫瘤患者，所以本研究中青蒿琥酯所用劑量是否合適，有待進(jìn)一步研究。(5)筆者的前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)青蒿琥酯是通過小鼠腹腔注射，瘤體縮小十分顯著，本研究中采用靜脈注射的方法給藥，不同給藥途徑產(chǎn)生的療效是否存在差異，有待我們更進(jìn)一步的探究。

3.2 安全性 本研究兩組中所有患兒均發(fā)生不同程度的化療后骨髓抑制、胃腸道不適。部分患兒還出現(xiàn)了不同程度的心肌受損、肝功能異常、腎毒性不良反應(yīng)，但兩組間發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)長春新堿、依托泊苷及卡鉑均可引起血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)毒性作用、心肌受損、肝腎功異常不良反應(yīng)，考慮不良反應(yīng)的發(fā)生均與此三種化療藥物有關(guān)，青蒿琥酯不增加化療的不良作用，其安全性良好。

綜上所述，青蒿琥酯可用于RB的臨床治療。青蒿琥酯聯(lián)合常規(guī)方案有一定的抗腫瘤作用，但其作用不顯著，因此有必要進(jìn)一步加強(qiáng)對青蒿琥酯抗腫瘤的臨床前藥理研究，爭取進(jìn)行大樣本的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步明確青蒿琥酯抗腫瘤的劑量、療程、不良反應(yīng)、途徑、時(shí)機(jī)、臨床分期的選擇及鐵劑的應(yīng)用。青蒿琥酯不增加化療藥物的不良作用，安全性良好。

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(2015-03-03收稿 2015-05-22修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

Clinical effect and safety of artesunate in treatment of advanced retinoblastoma

ZHANG Yuanyuan1, MIAO Lixia2, SUN Yanfeng2, WANG Jun2, LI Yanshan2, LIU Hongyan2, YUAN Hailian2, ZHANG Xianglan2,YANG Xinji3, and LIU Qiuling1，2.

1. Anhui Medical University, Hefei 230032, China；2. Department of Pediatrics, 3. Department of Orbital Disease Research Institute, the General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

Objective To study the clinical effect and safety of artesunate combined with conventional therapeutic schedule for children with advanced retinoblastoma. Methods We summarized clinical data of 11 cases who were treated with artesunate combined with conventional therapeutiy with advanced retinoblastoma as combination group between Octobor 1 2012 to January 31 2014 in the General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces. At the same time, 11 cases of advanced retinoblastoma with single conventional therapeutic schedule were selected as control group. The efficacy and safety were reviewed. Results (1)There were two of four(2/4,50%) cases of successfully reserved eyeball in children with intraocular D-E stage, and two cases in five(2/5,40%) received surgery opportunity with extraocular stage in combination group; two cases(2/7,28.6%) of successful reserved eyeball with intraocular D-E stage in seven patients, and one case(1/3,33.3%) received surgey opportunity with extraocular stage in three children in control group. (2)By the end of February 1,2015, the median progression-free survival and the median overall survival were 18.2 months and 21.8 months respectively in the combination group, which compared with control group(the median progression-free survival was 18.4 months and the median overall survival was 21 months), the difference was not statistically significant. (3)All patients did not show allergic reactions during the artesunate therapy and vital signs were stable. No significant difference was found in toxicity between the the two groups (P>0.05). Cnclusion Preliminary study results show that artesunate used for clinical treatment of advanced RB has certain curative effect without extra side effects.

retinoblastoma; artesunate; curative effect; safety

武警總醫(yī)院院內(nèi)一類(編號：WZ20130102)

張媛媛，碩士研究生，E-mail:zhangyy0534@163.com

1.230032 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院；100039 北京，武警總醫(yī)院：2.兒科；3.眼眶病研究所

劉秋玲，E-mail:wj670@vip.sina.com

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