維格列汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)超重2型糖尿病患者心血管疾病危險(xiǎn)因素的干預(yù)作用

辛彩虹,李 崢,洛偉光,王 楠,曠勁松,薛曉馥

·論著·

維格列汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)超重2型糖尿病患者心血管疾病危險(xiǎn)因素的干預(yù)作用

辛彩虹,李 崢,洛偉光,王 楠,曠勁松,薛曉馥

目的 觀察維格列汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)超重2型糖尿病患者心血管危險(xiǎn)因素的干預(yù)作用，評(píng)價(jià)其有效性及安全性。方法 選取2013年10月—2014年3月在沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的超重的、二甲雙胍單藥控制不佳的2型糖尿病患者100例，隨機(jī)分為觀察組(50例)和對(duì)照組(50例)。兩組先予口服二甲雙胍500 mg、2/d，共4周，之后對(duì)照組予二甲雙胍口服1000 mg、2/d，觀察組予口服二甲雙胍500 mg、2/d與維格列汀50 mg、2/d，共20周。比較兩組治療前后體重指數(shù)、腰圍、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)等指標(biāo)的變化，及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后24周，兩組FBG、2hPBG、HbA1c均較治療前降低(P<0.05)，觀察組較對(duì)照組下降更顯著(P<0.05)；與治療前比較，治療后24周對(duì)照組BMI、腰圍、Hcy水平顯著下降(P<0.05)，觀察組BMI、腰圍、收縮壓及血脂、CRP、Hcy水平顯著下降(P<0.05)，觀察組較對(duì)照組下降更顯著(P<0.05)。兩組各類(lèi)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療超重或肥胖的2型糖尿病可有效控制患者的血糖及體重指數(shù)，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也可達(dá)到改善血脂、降低血壓及抗炎的效果，是超重2型糖尿病患者理想的聯(lián)合用藥方案。

維格列汀;二甲雙胍;糖尿病,2型；超重;心血管疾病;危險(xiǎn)因素

近年來(lái)，糖尿病的發(fā)病率與日俱增，糖尿病與心血管疾病關(guān)系密切，約70%的糖尿病患者合并心血管疾病,其發(fā)生與血糖長(zhǎng)期異常所致大血管和微血管病變相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者不僅存在高血糖，往往還合并肥胖、高血壓和血脂異常等危險(xiǎn)因素，因此明顯增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療指南Ⅲ(NECEP-ATPⅢ)將糖尿病列為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。多年來(lái)糖尿病防治領(lǐng)域一直在尋求降低血糖的同時(shí)可進(jìn)一步降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的治療藥物和方案。新一代降糖藥物胰高血糖素樣肽(GLP-1)受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑在有效降糖的同時(shí)顯示出心血管保護(hù)作用，因而受到廣泛關(guān)注[3]。二甲雙胍是多個(gè)指南推薦的2型糖尿病一線用藥，具有改善糖代謝及降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的臨床作用,然而單藥治療效果有限。本研究旨在觀察DPP-4抑制劑維格列汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)超重2型糖尿病患者體重指數(shù)、腰圍、血壓、血糖、血脂、C反應(yīng)蛋白及同型半胱氨酸等心血管危險(xiǎn)因素的干預(yù)作用，探討其有效性和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象與分組 選擇2011年3月—2014年3月沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院門(mén)診及病房收治的臨床超重的2型糖尿病患者100例，所有患者符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，均由專業(yè)醫(yī)務(wù)人員制定糖尿病飲食食譜及運(yùn)動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)，且患者依從性較好，年齡40～70歲，體重指數(shù)24～33 kg/m2。按照區(qū)組隨機(jī)分組法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。兩組治療前性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、腰圍、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1、2。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～70歲，性別不限；②BMI>24.0 kg/m2,腰圍：男性>90 cm，女性>85 cm；③患者均經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)及相關(guān)檢驗(yàn)檢查并結(jié)合臨床癥狀確診為2型糖尿病；且經(jīng)飲食控制、運(yùn)動(dòng)加強(qiáng)及二甲雙胍單藥治療≥3個(gè)月而HbA1c未達(dá)標(biāo)(6.5%～9.0%)的患者；無(wú)嚴(yán)重心、腎、肝及腦血管疾病；無(wú)炎性反應(yīng)性腸病及胃輕癱，依從性較好，能滿足研究要求；能保證接受定期電話隨訪及來(lái)院復(fù)查；納入研究患者均取得患者本人或其法定代理人知情同意，并記錄治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病患者；妊娠或哺乳期婦女；腎臟疾病或這臨床診斷的腎功能不全者，血清肌酐男性>132 μmol/L，女性>123 μmol/L；肝臟疾病史如肝硬化、肝炎，或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)超過(guò)正常范圍上限2倍；病情較重，需緊急治療；依從性較差無(wú)法堅(jiān)持完成研究要求；對(duì)本次研究用藥存在過(guò)敏或不良反應(yīng)明顯等情況。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 藥物及主要試劑 二甲雙胍片由中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5 g/片，批號(hào):H22023370；維格列汀片由諾華制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格50 mg/片，批號(hào):H20110358。

1.3 方法 研究分為2個(gè)階段，經(jīng)初篩符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者進(jìn)入為期4周的導(dǎo)入期，給予口服二甲雙胍500 mg、2/d；4周結(jié)束觀察組予口服二甲雙胍500 mg、3/d與維格列汀50 mg、3/d，對(duì)照組予二甲雙胍口服1000 mg、3/d，治療20周。治療期間患者應(yīng)繼續(xù)保持先前的糖尿病飲食及運(yùn)動(dòng)習(xí)慣。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前及治療后(治療后24周)檢測(cè)血清FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-c、CRP、Hcy；測(cè)量體重和身高，計(jì)算BMI，測(cè)量腰圍、血壓。

1.4.1 標(biāo)本采集：早晨6：00～8：00時(shí)，受試者空腹至少8 h采集靜脈血，測(cè)定FPG、HbA1c、血脂(TC、TG、LDL-c)、CRP、Hcy?？诜?5 g葡萄糖(50%葡萄糖注射液75 ml加入250 ml水中)，計(jì)時(shí)2 h后采集靜脈血，測(cè)定2hPBG。血糖、血脂測(cè)定采用酶法，HbA1c測(cè)定采用離子交換層析法,CRP測(cè)定采用散射比濁法,Hcy測(cè)定采用酶轉(zhuǎn)換法。

1.4.2 體格檢查：BMI：測(cè)量體重和身高，測(cè)量前先校正身高體重計(jì)，計(jì)算BMI,BMI=體重(kg)/身高2(m2)。腰圍：受試者直立，雙臂下垂，雙腳分開(kāi)25～30 cm，腹部放松，皮尺緊貼皮膚而不壓迫皮膚，測(cè)量肋骨下緣與腋中線交點(diǎn)至髂嵴連線中點(diǎn)水平的周徑。收縮壓和舒張壓：在室溫18～22℃環(huán)境下，受試者取坐位休息約5 min，使用汞柱式標(biāo)準(zhǔn)袖帶血壓計(jì)，袖帶綁至肘上約3 cm處，松緊以能插入一橫指為宜，袖帶于第4肋骨水平，測(cè)量右上臂血壓，測(cè)2次，取平均值記錄。

1.5 不良反應(yīng)判定 用藥期間出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、皮膚紅癢等癥狀及時(shí)記錄，無(wú)法耐受者退出試驗(yàn)；檢驗(yàn)肝腎功能出現(xiàn)異常者退出試驗(yàn)；出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖(出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，自己無(wú)法處理)、一般低血糖(有低血糖癥狀且指尖血糖<3.9 mmol/L，可自行加餐)、低血糖癥狀(僅有低血糖癥狀且指尖血糖>3.9 mmol/L)者分別進(jìn)行記錄。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、后糖尿病相關(guān)指標(biāo)比較 治療后兩組HbA1c、FBG、2hPB均較治療前下降(P<0.01)，觀察組較對(duì)照組下降得更加明顯(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前、后心血管疾病危險(xiǎn)因素指標(biāo)比較 與治療前比較，治療后對(duì)照組BMI、腰圍、Hcy水平顯著下降(P<0.05)，觀察組BMI、腰圍、收縮壓及血脂、CRP、Hcy水平顯著下降(P<0.05)，觀察組較對(duì)照組下降得更加明顯(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組2型糖尿病患者治療前、后血糖相關(guān)指標(biāo)比較

注：對(duì)照組為二甲雙胍治療，觀察組為維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療；與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.05

表2 兩組2型糖尿病患者治療前、后心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素指標(biāo)比較

注：對(duì)照組為二甲雙胍治療，觀察組為維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療；與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.05

2.3 不良反應(yīng)觀察 對(duì)照組發(fā)生腹部不適1例(2%)、惡心伴嘔吐1例(2%)、皮疹2例(4%)、低血糖1例(2%)、肝酶升高2例(4%)，觀察組出現(xiàn)腹部不適2例(4%)、惡心伴嘔吐1例(2%)、皮疹3例(6%)、低血糖1例(2%)、肝酶升高2例(4%)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。出現(xiàn)低血糖(最低達(dá)3.5 mmol/L)者立即給予口服糖塊約20 min后血糖升高至正常范圍；肝酶升高者給予多烯磷脂酰膽堿注射液對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

隨著2型糖尿病患者的不斷增加，并發(fā)心血管疾病的人數(shù)也與日俱增。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者HbA1c每增加1%，心血管疾病病死率增加7.5%[5]。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)也證實(shí)，HbA1c每降低1%，急性心肌梗死的發(fā)生率可下降14%，收縮壓每降低10 mmHg，心肌梗死發(fā)生率降低11%，BMI每增加5 kg/m2，心血管疾病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)則升高13%[6]。因此，2型糖尿病患者在有效控制血糖的同時(shí)更要注意心血管疾病危險(xiǎn)因素的全面控制。

二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線用藥，能夠抑制糖異生，增加肝糖原合成，促進(jìn)肌肉、脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，有效改善機(jī)體胰島素抵抗，從而降低血糖，但由于患者病情程度不一，對(duì)病情相對(duì)較重的患者單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍已不能達(dá)到滿意療效，因此需要進(jìn)行聯(lián)合用藥治療。近年來(lái)，強(qiáng)效且選擇性良好的DPP-4抑制劑不斷出現(xiàn)，DPP-4抑制劑與傳統(tǒng)降糖藥物比較，在心血管保護(hù)方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，為2型糖尿病患者的治療提供了更為理想的選擇[7-10]。GLP-1可以使葡萄糖利用增加、脂肪酸代謝減少、心功能改善，對(duì)心血管有直接的保護(hù)作用[11]。DPP-4抑制劑維格列汀通過(guò)提高內(nèi)源性GLP-1水平而降低心血管事件的發(fā)生率，其可能的機(jī)制包括[12]：與細(xì)胞膜上的GLP-1受體結(jié)合，使磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)以及絲裂原活化蛋白激酶(MEK)1或MEK2，使蛋白激酶B(PKB)磷酸化，以及激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)1或ERK2活化；與細(xì)胞膜上的GLP-1受體結(jié)合，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)1和GLUT4的表達(dá)，增加葡萄糖的攝取，提高能量效力，最終起到對(duì)心臟功能和結(jié)構(gòu)的保護(hù)作用；與細(xì)胞膜上的GLP-1R結(jié)合，激活第二信使環(huán)磷腺苷(cAMP)，使蛋白激酶A(PKA)磷酸化，降低趨化因子和細(xì)胞因子的釋放而產(chǎn)生保護(hù)作用，減少炎癥反應(yīng)；增加一氧化氮合酶(NOS)的水平，使血管舒張，改善糖代謝，降低體重，以上作用可使血壓降低，動(dòng)脈粥樣硬化病變形成減少，最終發(fā)揮保護(hù)心臟功能和結(jié)構(gòu)的作用。本研究結(jié)果顯示，持續(xù)20周的維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療使2型糖尿病患者HbA1c顯著下降，對(duì)控制FBG及2hPBG均有顯著療效。

2型糖尿病患者常合并有肥胖、高血壓、血脂異常等心血管疾病危險(xiǎn)因素。傳統(tǒng)的降糖藥物如胰島素有增加體重和引發(fā)低血糖等不良反應(yīng)，磺脲類(lèi)及噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥均可引發(fā)不同程度的心血管不良反應(yīng)，因此，抗糖尿病藥物的心血管安全性備受關(guān)注[13]。2型糖尿病患者體重的下降有利于血糖控制，并降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，本研究中觀察組治療后BMI及腰圍均較治療前明顯降低，與對(duì)照組比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與一納入19項(xiàng)隨機(jī)研究的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析的結(jié)果一致[14]。Monami等[15]的研究結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑可使TC水平顯著降低，進(jìn)而使心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。一項(xiàng)對(duì)維格列汀等DPP-4抑制劑研究的薈萃分析提示，維格列汀可降低TC和TG，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平[16]。這可能與DPP-4抑制劑降低腸道對(duì)脂肪組織的吸收及增加餐后脂類(lèi)的動(dòng)員作用有關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，觀察組治療后TC、TG及LDL-C水平均顯著下降，且與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，治療后觀察組BMI及腰圍均明顯下降、收縮壓降低。糖尿病患者中高血壓病的患病率較高，且高血壓病是心腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，良好的血壓管理可有效降低心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。眾多研究表明因Hcy的代謝異常導(dǎo)致的高Hcy血癥是心腦血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18-20]。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血漿總Hcy水平明顯升高，造成動(dòng)脈粥樣硬化,心血管疾病病死率增加。CRP是臨床最常見(jiàn)的炎癥標(biāo)志物之一，參與人體動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[21-22]，是臨床應(yīng)用較廣泛的炎癥標(biāo)志物之一。本研究結(jié)果顯示維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療可降低2型糖尿病患者體內(nèi)的Hcy、CRP水平。

總之，DPP-4抑制劑除了有效降糖外，還可降低體重和血壓，改善血脂、調(diào)控CRP及Hcy,特別適用于2型糖尿病合并心血管疾病或具高風(fēng)險(xiǎn)的患者。二甲雙胍聯(lián)合DDP-4抑制劑維格列汀較單獨(dú)使用二甲雙胍可進(jìn)一步控制超重2型糖尿病患者的血糖相關(guān)指標(biāo)和BMI，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)發(fā)生率，同時(shí)也可起到干預(yù)心血管疾病危險(xiǎn)因素的作用，是超重2型糖尿病患者理想的聯(lián)合用藥方案。

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Intervention Effect of Vildagliptin Combined with Metformin on Risk Factors of Cardiovascular Disease in Overweight Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

XIN Cai-hong1a, LI Zheng2， LUO Wei-guang1a, WANG Nan1b, KUANG Jin-song1a， XUE Xiao-fu3

(a. Department of Endocrinology, b. Department of Clinical Laboratory, 1. the Fourth People's Hospital of Shengyang, Shenyang 110032, China; 2. The First Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, China; 3.Department of Armymen Wards, General Hospital of Liaoning Provincial Armed Police Force, Shenyang 110034, China)

Objective To observe the intervention effect of Vildagliptin combined with Metformin on risk factors of cardiovascular disease in overweight type 2 diabetes mellitus patients, and to evaluate its efficacy and safety. Methods A total of 100 overweight patients with type 2 diabetes mellitus admitted during October 2013 and March 2014, who had failed to respond to Metformin therapy, were randomly divided into treatment group (n=50) and control groups (n=50). All patients were given 500 mg/time Metformin orally (2/d) for 4 weeks, and then the control group was given 1000 mg/time Metformin orally (2/d), while the treatment group was given 500mg/time Metformin (2/d) and 50 mg/time Vildagliptin (2/d) orally for 20 weeks. The changes of body mass index (BMI), waist circumference (W), systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), glycosylated hemoglobinA1c (HbA1c), fasting plasma glucose (FBG), 2 h postprandial blood glucose (2hPBG), total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), C-reactive protein (CRP), homocysteine (Hcy) and incidence rate of the adverse reactions were compared before and after the treatment in the two groups. Results In 24 weeks after treatment, the levels of FBG, 2hPBG and HbA1c were significantly decreases compared with those before the treatment in the two groups (P<0.05), and the decreased levels in treatment group were more significant (P<0.05); compared with those before the treatment, 24 weeks after treatment, the values of BMI, W and Hcy were significantly decreased in control group (P<0.05), and the values of BMI, W, SBP, blood fat, CRP and Hcy were significantly decreased in treatment group (P<0.05), and the decreased levels in treatment group were more significant compared with those in control group (P<0.05). The difference in incidence rate of adverse reactions was not statistically significant (P>0.05). Conclusion Vildagliptin combined with Metformin in treatment of overweight patients with type 2 diabetes mellitus can effectively control blood sugar and BMI without increasing the hypoglycemia risk, and at the same time it also can improve blood fat and reduce blood pressure with anti-inflammatory effect.

Vildagliptin; Metformin; Diabetes mellitus, type 2; Overweight; Cardiovascular diseases; Risk factors

沈陽(yáng)市科技局高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展與科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(F11-262-9-25)

110032 沈陽(yáng),沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院內(nèi)分泌科(辛彩虹、洛偉光、曠勁松)，檢驗(yàn)科(王楠)； 110032 沈陽(yáng),遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)一科(李崢);武警遼寧總隊(duì)醫(yī)院軍人病區(qū)(薛曉馥)

曠勁松,E-mail:kjs_1965@163.com

R977.15;R587.1

A

2095-140X(2015)08-0083-05

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.08.021

2015-04-24 修回時(shí)間：2015-05-11)