在線二維液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜法檢測(cè)頭孢噻吩鈉的雜質(zhì)譜

裘 亞, 秦 峰, 聞宏亮, 趙敬丹, 劉 浩, 楊美成

(上海市食品藥品檢驗(yàn)所, 上海 201203)

技術(shù)與應(yīng)用

在線二維液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜法檢測(cè)頭孢噻吩鈉的雜質(zhì)譜

裘 亞, 秦 峰, 聞宏亮, 趙敬丹, 劉 浩, 楊美成*

(上海市食品藥品檢驗(yàn)所, 上海 201203)

建立了在線二維液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜檢測(cè)頭孢噻吩鈉雜質(zhì)譜的方法,有效地解決了流動(dòng)相中含不揮發(fā)性磷酸鹽的色譜系統(tǒng)不適合用于液相色譜-質(zhì)譜快速鑒定雜質(zhì)的難題。一維高效液相色譜(HPLC)以Symmetry C18為色譜柱,以磷酸鹽緩沖液(pH 2.5)和乙腈梯度洗脫;二維以ACQUITY UPLC BEH C18為色譜柱,以0.1%(v/v)甲酸水溶液和0.1%(v/v)甲酸乙腈溶液梯度洗脫。以HLB C18為捕集柱,用0.1%(v/v)甲酸水溶液進(jìn)行捕集和脫鹽,采用正離子模式采集數(shù)據(jù)。對(duì)頭孢噻吩鈉中6個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定,對(duì)其來(lái)源進(jìn)行了分析,并進(jìn)一步確證了《中國(guó)藥典》2010年版對(duì)頭孢噻吩鈉雜質(zhì)A認(rèn)定有誤。采用本方法可以快速、簡(jiǎn)便、靈敏地對(duì)頭孢噻吩鈉雜質(zhì)譜進(jìn)行檢測(cè)。

二維液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜;雜質(zhì)譜;頭孢噻吩鈉

頭孢菌素類抗生素是由頭孢菌素的母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)接上不同側(cè)鏈而制成的半合成抗生素,它對(duì)細(xì)菌的選擇作用強(qiáng),對(duì)人幾乎沒(méi)有毒性,具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶和過(guò)敏反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),是臨床應(yīng)用廣泛的抗生素[1-3]。因其為半合成抗生素,母核由發(fā)酵生產(chǎn),因此雜質(zhì)較復(fù)雜[4]。而雜質(zhì)是引起過(guò)敏、溶血和神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的主要因素,故分析和控制其雜質(zhì)對(duì)優(yōu)化生產(chǎn)過(guò)程和提高臨床用藥安全性至關(guān)重要[5,6]。

圖 1 頭孢噻吩鈉已知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式Fig. 1 Structures of specified impurities of cefalotin sodiumRRT: relative retention time relative to cefalotin sodium.

藥品中諸雜質(zhì)的種類和含量被稱為雜質(zhì)譜,雜質(zhì)控制已進(jìn)入“雜質(zhì)譜控制”階段[7],對(duì)各雜質(zhì)的定性研究是實(shí)現(xiàn)“雜質(zhì)譜控制”的關(guān)鍵步驟。液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于鑒定藥品中的雜質(zhì)[8-11],但目前頭孢菌素類抗生素有關(guān)物質(zhì)分析多采用磷酸鹽系統(tǒng),不適合直接進(jìn)行LC-MS分析。二維液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)通過(guò)在線聯(lián)用的自動(dòng)化操作,可在一維色譜體系中使用質(zhì)譜不兼容流動(dòng)相(如磷酸鹽系統(tǒng))對(duì)藥品進(jìn)行分析,通過(guò)柱切換技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)雜質(zhì)的捕集和脫鹽,并轉(zhuǎn)移至二維色譜體系中,使用合適的流動(dòng)相進(jìn)行質(zhì)譜分析[12,13]。

頭孢噻吩是第一個(gè)也是目前仍廣泛應(yīng)用于臨床的頭孢菌素類抗生素[14]。臨床注射用頭孢噻吩鈉為頭孢噻吩鈉的無(wú)菌粉末,不含任何輔料。頭孢噻吩鈉的工業(yè)化生產(chǎn)一般由7-ACA與噻吩乙酰氯縮合,再加醋酸鈉或2-乙基己酸鈉成鹽所得[15]。目前對(duì)頭孢噻吩鈉中雜質(zhì)的檢測(cè)主要采用HPLC法[15,16]和MEKC (micellar electrokinetic chromatography)法[15,17],有5個(gè)雜質(zhì)已見(jiàn)報(bào)道(見(jiàn)圖1)。未見(jiàn)使用LC-MS對(duì)頭孢噻吩鈉雜質(zhì)譜進(jìn)行檢測(cè)的報(bào)道?！吨袊?guó)藥典》2010年版[16]采用磷酸鹽流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫的HPLC法檢測(cè)頭孢噻吩鈉中的雜質(zhì),對(duì)其中4個(gè)已知雜質(zhì)(雜質(zhì)A、B、C和D)采用相對(duì)保留時(shí)間定位法進(jìn)行控制,與主成分的相對(duì)保留時(shí)間如圖1所示。本文用在線二維液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜法(2D-LC-QTOF MS)對(duì)該磷酸鹽系統(tǒng)中頭孢噻吩鈉的雜質(zhì)譜進(jìn)行了分析。對(duì)含量(峰面積比)大于0.05%的6個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定,其中3個(gè)為新發(fā)現(xiàn)的化合物,分別為頭孢噻吩鈉工藝副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物。進(jìn)一步確證了《中國(guó)藥典》2010年版對(duì)頭孢噻吩鈉雜質(zhì)A認(rèn)定有誤。為頭孢噻吩鈉的質(zhì)量控制和工藝改進(jìn)提供了參考。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器

ACQUITY UPLC?2D Xevo G2-S QTOF液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國(guó)Waters公司); XS204型電子天平(瑞士梅特勒-托多利公司); Milli-Q超純水儀(美國(guó)Millipore公司)。

1.2 藥品與試劑

頭孢噻吩鈉:生產(chǎn)企業(yè)A為蘇州中聯(lián)化學(xué)制藥有限公司(批號(hào):10110087、10110089、10112026)、生產(chǎn)企業(yè)B為上海新亞藥業(yè)有限公司(批號(hào):100902)、生產(chǎn)企業(yè)C為山東羅欣藥業(yè)股份有限公司(批號(hào):313042102)、生產(chǎn)企業(yè)D為齊魯制藥有限公司(批號(hào):2100028AP)、生產(chǎn)企業(yè)E為蘇州二葉制藥有限公司(批號(hào):130304)和Sigma公司(批號(hào):110M0789V);頭孢噻吩鈉對(duì)照品:中國(guó)食品藥品檢定研究院(批號(hào):130407-200707)和歐洲藥典委員會(huì)(批號(hào):2.0);乙腈和甲酸為色譜級(jí)(德國(guó)Merck公司);磷酸氫二鉀和磷酸為分析級(jí)(上海凌峰化學(xué)試劑有限公司)。

1.3 溶液的配制

稱取頭孢噻吩鈉75 mg,置于25 mL容量瓶中,加水溶解并稀釋至刻度,搖勻。

磷酸鹽緩沖液:取磷酸氫二鉀1.742 g,加水溶解并稀釋至1 000 mL,用磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.5。

1.4 色譜與質(zhì)譜條件

1.4.1 一維色譜條件

色譜柱:Symmetry C18 (250 mm×4.6 mm, 5 μm);柱溫:40 ℃;檢測(cè)波長(zhǎng):220 nm。流動(dòng)相A:磷酸鹽緩沖液(pH 2.5)-乙腈(97∶3, v/v);流動(dòng)相B:磷酸鹽緩沖液(pH 2.5)-乙腈(3∶2, v/v);進(jìn)樣量:10 μL。梯度洗脫條件:0～30 min,從0%B線性升至100%B,保持到35 min; 35～36 min,從100%B線性降至0%B,并保持到41 min。流速:1.0 mL/min。

1.4.2 二維色譜條件

色譜柱:ACQUITY UPLC BEH C18 (50 mm×2.1 mm, 1.7 μm);柱溫:40 ℃。流動(dòng)相A: 0.1%(v/v)甲酸水溶液;流動(dòng)相B: 0.1%(v/v)甲酸乙腈溶液。梯度洗脫條件:雜質(zhì)峰切峰開(kāi)始后5 min,流動(dòng)相B由5%升至70%,保持到35 min;35～36 min,從70%B線性降至5%B，并保持到41 min。流速:0.45 mL/min。

1.4.3 捕集條件

溶劑:0.1%(v/v)甲酸水溶液;流速:2 mL/min;捕集柱:HLB C18(30 mm×2.1 mm, 20 μm)。

1.4.4 質(zhì)譜條件

電離源:ESI+;毛細(xì)管電壓:1.0 kV;源溫度:100 ℃;霧化氣溫度:500 ℃;霧化氣流速:800 L/h;錐孔氣流速:50 L/h;質(zhì)譜軟件:MassLynx?4.1。

1.4.5 操作步驟

通過(guò)一維紫外檢測(cè)色譜圖確定各雜質(zhì)的出峰位置,分別對(duì)各雜質(zhì)進(jìn)行中心切割,通過(guò)在液相色譜方法中設(shè)置閥切換時(shí)間,將雜質(zhì)捕集至捕集柱上,同時(shí)脫鹽。再通過(guò)閥切換將雜質(zhì)從捕集柱上反沖至二維色譜柱上分離,最后進(jìn)入質(zhì)譜進(jìn)行分析。四極桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜儀采用MSE的采集模式,同時(shí)得到一級(jí)質(zhì)譜和二級(jí)質(zhì)譜。使用軟件通過(guò)精確相對(duì)分子質(zhì)量和同位素分布進(jìn)行元素組成分析,確定分子式,結(jié)合生產(chǎn)工藝和二級(jí)質(zhì)譜碎片推導(dǎo)各雜質(zhì)可能的結(jié)構(gòu)。

2 結(jié)果與討論

2.1 一維色譜分析

圖2為頭孢噻吩鈉(批號(hào):10110087)樣品溶液在一維液相色譜條件下的紫外檢測(cè)色譜圖,其中雜質(zhì)1～6的含量在0.05%～0.4%之間。本研究分別對(duì)這6個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)推導(dǎo)和來(lái)源分析。

圖 2 頭孢噻吩鈉樣品溶液在一維液相色譜條件下的紫外檢測(cè)色譜圖Fig. 2 First dimensional HPLC-UV chromatogram of cefalotin sodium Peaks 1-6: impurities 1-6.

圖 3 雜質(zhì)4切入二維色譜后的(a)一維紫外檢測(cè)色譜圖和(b)二維總離子流圖Fig. 3 (a) First dimensional HPLC-UV chromatogram and (b) the second dimensional total ion current chromatogram after impurity 4 was cut into the second dimensional LCPeaks 1-3, 5, 6: impurities 1-3, 5, 6.

2.2 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)推導(dǎo)

選擇含量較低的雜質(zhì)4進(jìn)行重點(diǎn)描述。圖3為將雜質(zhì)4(原位于圖3a虛線間)從一維液相色譜系統(tǒng)切至二維液相色譜系統(tǒng)后得到的一維紫外檢測(cè)色譜圖和二維總離子流圖。二維譜圖中保留時(shí)間28 min左右的雜質(zhì)即一維紫外檢測(cè)色譜圖中的雜質(zhì)4。其一級(jí)和二級(jí)質(zhì)譜圖如圖4所示,根據(jù)其精確相對(duì)分子質(zhì)量和同位素分布,推測(cè)其分子式可能為C14H13NO6S2。結(jié)合其二級(jí)質(zhì)譜碎片及頭孢噻吩鈉的生產(chǎn)工藝,推測(cè)其可能的結(jié)構(gòu)如圖5所示。其中m/z232的碎片是側(cè)鏈在a處發(fā)生裂解后所得的母核碎片;m/z186的碎片是同時(shí)在a處和b處發(fā)生裂解后所得的母核碎片;m/z97的碎片是側(cè)鏈在c處發(fā)生裂解后所得的噻吩亞甲基碎片。

圖 4 雜質(zhì)4的(a)一級(jí)和(b)二級(jí)質(zhì)譜圖Fig. 4 (a) MS and (b) MS2 spectra of impurity 4表 1 頭孢噻吩鈉中雜質(zhì)1～6的MS數(shù)據(jù)及解析Table 1 MS data and proposed structures of the impurities 1-6 in cefalotin sodium

ImpuritynumberRetentiontime/minRelativeretentiontime*[M+H]+(m/z)KeyfragmentionsofMS2(m/z)MolecularformulaProposedchemicalstructure118.020.70370.9926343,325,297,216,182,156,97C14H11ClN2O4S2218.720.73355.0411337,309,263,226,182,156,97C14H14N2O5S2320.970.82337.0308309,226,182,156,97C14H12N2O4S2421.730.85356.0266338,232,186,158,97C14H13NO6S2524.580.96339.0131309,263,232,182,156,97C14H14N2O4S2631.761.24338.0158279,264,226,199,140,97C14H11NO5S2

* Retention time of the impurity with reference to the retention time of cefalotin.

圖 5 雜質(zhì)4可能的結(jié)構(gòu)Fig. 5 Proposed structure of impurity 4

用上述方法分別對(duì)其余5個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行分析,其MS數(shù)據(jù)、分子式和推測(cè)所得結(jié)構(gòu)式分別如表1所示。其中,雜質(zhì)1、雜質(zhì)4和雜質(zhì)6為頭孢噻吩鈉中新發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì);雜質(zhì)2、雜質(zhì)3和雜質(zhì)5分別為頭孢噻吩鈉已知雜質(zhì)B、D和A,其相對(duì)主峰的相對(duì)保留時(shí)間分別為0.73、0.82和0.96。其中雜質(zhì)A的相對(duì)保留時(shí)間與《中國(guó)藥典》中規(guī)定的相對(duì)保留時(shí)間(0.8)存在較大差異。該研究結(jié)果也與我們之前的研究結(jié)果[15]一致,本研究進(jìn)一步證明《中國(guó)藥典》2010年版對(duì)頭孢噻吩鈉雜質(zhì)A認(rèn)定有誤。

2.3 樣品測(cè)定及雜質(zhì)來(lái)源分析

對(duì)不同產(chǎn)地不同批次的頭孢噻吩鈉樣品進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果見(jiàn)表2(峰面積比即含量小于0.02%的雜質(zhì)忽略不計(jì))。可見(jiàn)除歐洲藥典對(duì)照品檢出雜質(zhì)1～5外,其余樣品均檢出雜質(zhì)1～6,說(shuō)明不同來(lái)源的頭孢噻吩鈉的生產(chǎn)工藝類似。

雜質(zhì)1從來(lái)源上分析可能為頭孢噻吩鈉合成起始原料7-ACA中的雜質(zhì)去乙酰7-ACA內(nèi)酯[4,15]與另一起始原料2-噻吩乙酰氯縮合,同時(shí)其內(nèi)酯環(huán)上的氫被氯取代后所得的副產(chǎn)物,也可能是降解產(chǎn)生的頭孢噻吩鈉雜質(zhì)D內(nèi)酯環(huán)上氫原子被氯取代所得的降解產(chǎn)物。雜質(zhì)2(即頭孢噻吩鈉雜質(zhì)B)可能是7-ACA中的雜質(zhì)去乙酰7-ACA[4,15]與2-噻吩乙酰氯縮合產(chǎn)生的副產(chǎn)物,也可能是頭孢噻吩鈉在水溶液中緩慢水解產(chǎn)生的降解產(chǎn)物[15,18]。雜質(zhì)3(即頭孢噻吩鈉雜質(zhì)D)可能是7-ACA中的雜質(zhì)去乙酰7-ACA內(nèi)酯[4,15]與2-噻吩乙酰氯縮合產(chǎn)生的副產(chǎn)物,也可能是頭孢噻吩鈉在弱酸性條件下降解后再環(huán)合生成[15,18]。雜質(zhì)4可能是7-ACA中的氧取代雜質(zhì)與2-噻吩乙酰氯反應(yīng)生成的副產(chǎn)物。雜質(zhì)5(即頭孢噻吩鈉雜質(zhì)A)可能是7-ACA中的雜質(zhì)7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸與2-噻吩乙酰氯縮合產(chǎn)生的副產(chǎn)物[15]。雜質(zhì)6可能是7-ACA中的氧取代雜質(zhì)與2-噻吩乙酰氯反應(yīng)生成的副產(chǎn)物。

表 2 不同產(chǎn)地不同批次的頭孢噻吩鈉樣品中雜質(zhì)的含量Table 2 Contents of the impurities in cefalotin sodium from different manufacturers

3 結(jié)論

本研究采用在線二維液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)頭孢噻吩鈉雜質(zhì)譜進(jìn)行分析,方法簡(jiǎn)便、靈敏,有效地解決了流動(dòng)相中含不揮發(fā)性磷酸鹽的色譜系統(tǒng)不適合用LC-MS快速鑒定雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的難題。本研究鑒定了頭孢噻吩鈉中6個(gè)雜質(zhì)(3個(gè)已知雜質(zhì)和3個(gè)新發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì))的結(jié)構(gòu),并結(jié)合生產(chǎn)工藝對(duì)雜質(zhì)來(lái)源進(jìn)行了分析,為后續(xù)實(shí)現(xiàn)對(duì)頭孢噻吩鈉進(jìn)行“雜質(zhì)譜控制”奠定了很好的基礎(chǔ),為其他類似的研究提供了較好的研究思路。通過(guò)本研究還進(jìn)一步確證了《中國(guó)藥典》2010年版對(duì)頭孢噻吩鈉雜質(zhì)A認(rèn)定有誤。由于雜質(zhì)結(jié)構(gòu)僅采用LC-QTOF MS手段進(jìn)行鑒定,信息量仍較少,因此需要進(jìn)一步對(duì)所推斷的新雜質(zhì)進(jìn)行制備,并采用核磁共振等手段來(lái)確證雜質(zhì)結(jié)構(gòu)。

致謝 感謝Waters公司王志英工程師給予的技術(shù)支持。

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Impurity profile study of cefalotin sodium by two-dimensional liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry

QIU Ya, QIN Feng, WEN Hongliang, ZHAO Jingdan, LIU Hao, YANG Meicheng*

(ShanghaiInstituteforFoodandDrugControl,Shanghai201203,China)

A two-dimensional liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry (2D-LC-QTOF MS) method to profile the impurities of cefalotin sodium was developed. A Symmetry C18 column (250 mm×4.6 mm, 5 μm) was used in the first dimensional chromatography, with gradient elution using pH 2.5 phosphate buffer and acetonitrile as the mobile phases. The column temperature was maintained at 40 ℃ with an ultraviolet detection of 220 nm for analysis. An ACQUITY UPLC BEH C18 column (50 mm×2.1 mm, 1.7 μm) was used in the second dimensional chromatography, with gradient elution using water containing 0.1% (v/v) formic acid and acetonitrile containing 0.1% (v/v) formic acid as the mobile phases. The column temperature was maintained at 40 ℃. An HLB C18 column (30 mm×2.1 mm, 20 μm) was used as the trap column. The data were collected in positive ion mode. The ion source temperature was set at 100 ℃ and the electrospray ionization (ESI) needle voltage was set at 1 000 V. The nebulizer gas temperature was set at 500 ℃. The molecular formulas of the impurities were determined by their exact masses and isotope distributions. And the structures were determined by the protonated molecular ions and the manufacturing process of cefalotin sodium. Six impurities of cefalotin sodium were characterized and the origination of the impurities was deduced. Three of them were unknown impurities to the best of our knowledge. It was confirmed that the Chinese Pharmacopoeia 2010 has mistaken impurity A of cefalotin sodium. The results indicated that the 2D-LC-QTOF MS method could be used to investigate the impurity profile of cefalotin sodium, and it is simple and sensitive.

two-dimensional liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry (2D-LC-QTOF MS); impurity profile; cefalotin sodium

cturers A-E; CRS: chemical

ubstance; ChP: Chinese Pharmacopoeia; EP: European Pharmacopoeia.

10.3724/SP.J.1123.2015.07027

中國(guó)食品藥品檢定研究院中青年發(fā)展研究基金項(xiàng)目(2013WA4).

2015-07-27

O658

A

1000-8713(2015)12-1314-06

* 通訊聯(lián)系人.Tel:(021)50798180,E-mail:yangmeicheng@vip.sina.com.