淋巴細胞與NSCLC預(yù)后的關(guān)系

羅劼妍袁志平

（瀘州醫(yī)學(xué)院 四川 瀘州 646000）

淋巴細胞與NSCLC預(yù)后的關(guān)系

羅劼妍綜述袁志平審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院 四川 瀘州 646000）

淋巴細胞是白細胞的一種，介導(dǎo)著細胞免疫、體液免疫和對腫瘤細胞和病毒感染細胞的殺傷作用等免疫學(xué)功能，在腫瘤免疫中扮演著重要的角色。不同的淋巴細胞亞群的表達與非小細胞肺癌的預(yù)后密切相關(guān)。本文就淋巴細胞與非小細胞肺癌之間關(guān)系的研究進展做以下綜述。

淋巴細胞；非小細胞肺癌；預(yù)后

淋巴細胞由淋巴器官產(chǎn)生，機體免疫應(yīng)答功能的重要細胞成分。包括T細胞、B細胞和NK細胞等亞類，分別介導(dǎo)機體的細胞免疫、體液免疫和對腫瘤細胞和病毒感染細胞的殺傷作用等免疫學(xué)功能。淋巴細胞是非小細胞肺癌的一個重要的預(yù)后因素。

1.淋巴細胞的分類及功能

骨髓中的造血干細胞分化成為淋巴母細胞，進而分化成為淋巴細胞。淋巴細胞是一個多種類的細胞群體，分為三類：①胸腺依賴淋巴細胞，簡稱T細胞，其中包括輔助T細胞（Th），能夠輔助免疫應(yīng)答；抑制T細胞（Ts），能夠抑制免疫應(yīng)答；細胞毒T細胞（Tc），主要執(zhí)行細胞免疫，直接殺傷靶細胞?！?骨髓依賴淋巴細胞，簡稱B細胞，其在抗原刺激下形成大量漿細胞，主要執(zhí)行體液免疫功能。○3大顆粒淋巴細胞，包括殺傷細胞（K細胞）和自然殺傷細胞（NK細胞），能夠殺傷靶細胞和腫瘤細胞。

2.淋巴細胞與非小細胞肺癌預(yù)后的關(guān)系

近年來，關(guān)于淋巴細胞與非小細胞肺癌預(yù)后之間關(guān)系的研究越來越熱，普遍采用流式細胞儀和／或免疫組化染色來進行淋巴細胞計數(shù)及分類。多從淋巴細胞數(shù)值、腫瘤浸潤淋巴細胞（細胞毒性T細胞、NK細胞）、調(diào)節(jié)性T細胞、分化群、免疫療法等方面探討淋巴細胞與非小細胞肺癌預(yù)后之間的聯(lián)系。

2.1 淋巴細胞數(shù)值：正常區(qū)間"淋巴細胞百分數(shù)20－40%，淋巴細胞絕對值1.1－3.2×10＾9"。日本Naohiro Kobayashi等［1］，回顧性的檢驗了237個病人術(shù)前外周淋巴細胞和中性粒細胞計數(shù)對生存期的影響，并調(diào)查了淋巴結(jié)陰性的非小細胞肺癌中眾多因素與臨床病理因素的關(guān)系，得出結(jié)論：治療前外周淋巴細胞計數(shù)低預(yù)示血管侵犯以及腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險增高。此外，Chad Tang等［2］人亦是收集了711個接受過根治性放療的非小細胞肺癌病人，并得出結(jié)論：放療期間（不是之前）更低的淋巴細胞低值與更差的總生存和無病生存期相關(guān)。更有Lu Chen等將54個吸煙肺癌病人（36鱗癌、9腺癌、9小細胞肺癌）同13個不吸煙的以及7個有非特異性慢性炎癥的吸煙病人、8個不吸煙對照病人相比較，結(jié)論：在支氣管灌洗液的比較中，腺癌病人淋巴細胞比例明顯升高。

2.2 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）：腫瘤浸潤淋巴細胞，是指從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞，富含腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞和NK細胞。細胞毒性T淋巴細胞（CTL），是白細胞的亞群，為一種特異T細胞，專門分泌各種細胞因子參與免疫作用。對某些病毒、腫瘤細胞等抗原物質(zhì)具有殺傷作用，與自然殺傷細胞構(gòu)成機體抗病毒、抗腫瘤免疫的重要防線。Zachary D.Horne等收集了從2000－2009，273例組織部分切除、葉切除的IA期非小細胞肺癌患者，分為病理上有腫瘤淋巴細胞浸潤和無腫瘤淋巴細胞浸潤的兩組。有無脈管侵犯的病人的腫瘤浸潤淋巴細胞指導(dǎo)遠期調(diào)查。并得出結(jié)論：在非小細胞肺癌中，腫瘤浸潤淋巴細胞陽性組五年無瘤生存率明顯高于陰性組，在女性中尤其顯著。且在無脈管侵犯情況下，較之腫瘤浸潤淋巴細胞陰性患者，腫瘤浸潤淋巴細胞陽性的患者表現(xiàn)出更好的5年無進展生存期。更有Arman Kilic等回顧并比較了2002－2005年間219個IA、B期非小細胞肺癌病人葉切除術(shù)后標本中腫瘤侵潤淋巴細胞的密度，證實：腫瘤直徑大于等于5cm的病人當(dāng)中，腫瘤浸潤淋巴細胞密度大的有更低的疾病復(fù)發(fā)率和更好的5年無病生存期，但小直徑腫瘤的病人則沒有此種聯(lián)系。此外，Gian Kayser等收集了232個得到了有效治療的NSCLC病人，在組織學(xué)重新評估和組織CD3／CD8、CD4／CD25多陣列免疫組化雙倍染色后，評估T細胞的總數(shù)以及活化毒性T淋巴細胞子集的數(shù)目，得出結(jié)論：間質(zhì)中T淋巴細胞高數(shù)目是非小細胞肺癌病人的有利預(yù)后因素，且在腺癌中是獨立的預(yù)后因素，而上皮內(nèi)T淋巴細胞則不是。

2.3 調(diào)節(jié)性T細胞：調(diào)節(jié)性T細胞是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細胞亞群，可分為天然產(chǎn)生的自然調(diào)節(jié)性T細胞和誘導(dǎo)產(chǎn)生的適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細胞，與自身免疫性疾病的發(fā)生關(guān)系密切，其異常表達可導(dǎo)致自身免疫性疾病。Nasrollah Erfani等假設(shè)了高比例調(diào)節(jié)性T細胞和過度表達CTLA－4的淋巴細胞子集與肺癌相關(guān).相應(yīng)的跟蹤血細胞計數(shù)，研究了23名初診非小細胞肺癌和16名健康志愿者的外周血的調(diào)節(jié)性T細胞CD4＋、CD25＋、FoxP3＋的普遍性和主要淋巴細胞子集（CD4＋，CD8＋and CD19＋）的細胞內(nèi)外表達，研究表明：非小細胞肺癌患者的調(diào)節(jié)性T細胞比例較對照組高。分期越晚比例越高，轉(zhuǎn)移的比沒轉(zhuǎn)移的高。Takeshi Hanagiri等收集了158例根治性切除術(shù)的病人的區(qū)域淋巴結(jié)和外周血淋巴細胞（在手術(shù)的時候），用流式細胞儀來檢測其中CD4＋、CD25＋、Foxp3＋的細胞，得出結(jié)論：I期病人區(qū)域淋巴結(jié)中調(diào)節(jié)性T細胞比例低的病人五年生存率明顯高于高比例的病人；區(qū)域淋巴結(jié)中調(diào)節(jié)性T細胞比例升高是預(yù)后的不利因素，就算是在淋巴結(jié)陰性的非小細胞肺癌病人中也是一樣。Markus F.Neurath等等人的研究證實：TH17細胞在非小細胞肺癌中有促進腫瘤生長以及細胞增殖的作用。總所周知，調(diào)節(jié)性T細胞表達轉(zhuǎn)錄因子FOXP3，參與維持免疫耐受和免疫自穩(wěn)。Faik Güntac Uzunoglu等對87名非小細胞肺癌患者的外科標本進行了免疫組化染色，主要針對表達FOXP3的細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞。分別回顧性地分析了腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細胞的預(yù)后價值和腫瘤FOXP3表達的狀態(tài)。調(diào)節(jié)性T細胞計數(shù)的增加與更差的總生存率以及無復(fù)發(fā)生存率相關(guān)，反之，腫瘤FOXP3狀態(tài)對生存期則沒有意義。然而，當(dāng)腫瘤FOXP3陽性細胞存在時，調(diào)節(jié)性T淋巴細胞積累和差的預(yù)后之間關(guān)系在減弱。相反，沒有腫瘤FOXP3表達的病人，調(diào)節(jié)性T細胞積累增多則有明顯更差的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率較之其他組。結(jié)論表明：腫瘤FOXP3表達在非小細胞肺癌中是好的潛在預(yù)后因素，在腫瘤FOXP3缺乏時候的腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T淋巴細胞可以用來篩選高危病人。

2.4 分化群（CD）：。應(yīng)用以單克隆抗體為主的聚類分析法，將來自不同實驗室的單克隆抗體所識別的同一白細胞分化抗原歸為一個分化群，簡稱CD（cluster of differentiation）。其中，Shi－Zhou Yang等對2006.8.1至2008.4.15日的225名非小細胞肺癌患者做了個回顧性研究。用流式細胞儀來測量循環(huán)中的淋巴細胞。分析證實：治療前高水平的CD44＋淋巴細胞預(yù)示著低生存率，與遠處轉(zhuǎn)移以及三四期非小細胞肺癌患者預(yù)后獨立相關(guān)。該研究表明CD44＋淋巴細胞是肺癌轉(zhuǎn)移的一個指標，能預(yù)測治療前病人的預(yù)后。此外，Sigurd M.Hald等收集了55個I－III期非小細胞肺癌術(shù)后放療病人的腫瘤組織樣本和組織芯片。腫瘤和基質(zhì)表達CD1a＋，CD3＋，CD4＋，CD8＋，CD20＋，CD56＋，CD68＋，CD117＋and CD138＋，同時還表達巨噬細胞集落刺激因子和集落刺激因子－1R的細胞，進行免疫病理學(xué)評估。研究證實：接受了術(shù)后放療的非小細胞肺癌病人，基質(zhì)中CD4＋／CD8＋低表達是一個獨立的消極預(yù)后因素，預(yù)示一個高度不利的預(yù)后。

2.5 淋巴細胞免疫療法：淋巴細胞參與腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)并殺傷腫瘤細胞，基于此，近年來出現(xiàn)了通過免疫途徑抗腫瘤的研究。Guoqing Zhang等回顧分析非小細胞肺癌中混合性NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞效應(yīng)物的過繼效果。免疫療法組的總生存率明顯高于對照組，且死亡率降低至43.8%。免疫療法組病人的兩年生存率明顯高于對照組。男性、小于60歲、臨床分期IIIB－IV期、沒有放療、化療大于6周期、沒有接受過TKI治療、或TKI治療失效病人，在接受NKT細胞免疫療法后，總生存率延長。因此，NKT細胞過繼免疫可以延長非小細胞肺癌的總生存率以及增加兩年生存比例。Connie I Diakos等的研究表明：隨著對調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)特殊機制的逐步了解，有機會用選擇性目標性的抗炎治療來改變疾病的進程。

3.小結(jié)與展望：

淋巴細胞與非小細胞肺癌的預(yù)后有著密切的關(guān)系。淋巴細胞數(shù)值的增高是有利的預(yù)后因素，降低則反之；而腺癌病人的支氣管灌洗液中淋巴細胞的比例升高。腫瘤浸潤淋巴細胞增多是有利的預(yù)后因素，而調(diào)節(jié)性T細胞增多則反之。治療前高水平的CD44＋淋巴細胞預(yù)示著低生存率，基質(zhì)中CD4＋／CD8＋低表達則預(yù)示一個高度不利的預(yù)后。亦可以通過NKT細胞過繼免疫的方法抗腫瘤治療，延長總生存率。相信隨著對淋巴細胞與非小細胞肺癌關(guān)系研究的不斷深入，淋巴細胞檢測在非小細胞肺癌早期診斷、轉(zhuǎn)移及預(yù)后中的作用將會逐漸表現(xiàn)出來。

［1］ Naohiro Kobayashi，Shingo Usui，Shinji Kikuchi，et al.Preoperative lymphocyte count is an independent prognostic factor innode－negative non－small cell lung cancer［J］.Lung Cancer 2012.75：223－227.

［2］ Chad Tang，MD，MS，Zhongxing Liao，MD，＊Daniel Gomez，et al.Lymphopenia Association With Gross TumorVolume and Lung V5and Its Effects onNon－Small Cell Lung Cancer Patient Outcomes［J］.International Journal of RadiationOncologyBiologyPhysics2014.89：1085－1091.

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1009－6019（2015）07－0279－02