棕櫚酸帕利哌酮治療精神分裂癥的療效與安全性

李英梅，王立娜，孫文斌，楊春強(qiáng)

棕櫚酸帕利哌酮治療精神分裂癥的療效與安全性

李英梅1，王立娜1，孫文斌2，楊春強(qiáng)1

目的 探討棕櫚酸帕利哌酮治療精神分裂癥的療效與安全性。方法 選取36例精神分裂癥患者為實(shí)驗(yàn)組，同時(shí)選擇與實(shí)驗(yàn)組診斷相同、陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評分差異≤5分的33例為對照組。實(shí)驗(yàn)組給予肌內(nèi)注射棕櫚酸帕利哌酮，每月1次；對照組給予口服帕利哌酮，1次/d，1周內(nèi)逐步加至9 mg/d。觀察兩組治療前后PANSS評分、顯效率及不良事件發(fā)生情況。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組和對照組治療后PANSS評分與基線比較，均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=307.8，P<0.01)；兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.557，P=0.06)。治療24周后，實(shí)驗(yàn)組顯效26例，顯效率為81.3%，無一例復(fù)發(fā)，對照組顯效27例，復(fù)發(fā)1例，顯效率為84.4%，兩組顯效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 注射用棕櫚酸帕利哌酮治療精神分裂癥效果明顯，與口服帕利哌酮療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)較輕，可作為精神分裂癥治療的一種良好選擇。

棕櫚酸帕利哌酮；精神分裂癥；治療

當(dāng)前，精神分裂癥的維持治療仍是精神科醫(yī)師面臨的一道難題。以往研究顯示，精神分裂癥患者出院后1年的用藥依從率僅為50%～60%[1，2]，2年后依從率約為25%，即使是新型抗精神病藥，依從率也不能令人滿意[3]，而依從性差正是精神分裂癥復(fù)發(fā)的一個(gè)重要原因[4]。傳統(tǒng)抗精神病藥的長效針劑在一定程度上能提高治療的依從性，但其不良反應(yīng)及體內(nèi)吸收和貯存的不穩(wěn)定性限制了臨床應(yīng)用[5]。棕櫚酸帕利哌酮，作為一種非典型的、長效抗精神病藥，是帕利哌酮的棕櫚酸酯，為每月一次的注射針劑，這對精神分裂癥的長期維持治療提供了一種較好的選擇[6]。為了進(jìn)一步了解棕櫚酸帕利哌酮針劑對國人精神分裂癥患者的療效和安全性，本研究采用非隨機(jī)對照研究的方法，評估棕櫚酸帕利哌酮長效針劑治療精神分裂癥的療效和用藥安全性，從而為精神分裂癥的治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇我院2012-01至2013-02就診的符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版(DSM-Ⅳ)關(guān)于精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale, PANSS)基礎(chǔ)評分且得分≥60分者；年齡18～65歲；性別不限；受試者(或他們的法定代理人/監(jiān)護(hù)人)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重軀體疾??；合并其他精神病者；有藥物濫用史者；懷孕、哺乳或計(jì)劃在6個(gè)月內(nèi)懷孕的婦女；對利培酮、帕利哌酮或其任何賦形劑已知或疑有過敏或不耐受者。因試驗(yàn)藥物療效不佳或不良事件退出試驗(yàn)的受試者為脫落病例。出現(xiàn)以下原因之一者即退出試驗(yàn): 違反試驗(yàn)方案、自動(dòng)退出、失訪、依從性差。

選取36例精神分裂癥患者為實(shí)驗(yàn)組，同時(shí)選擇與實(shí)驗(yàn)組診斷相同、陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評分差異≤5分的33例患者為對照組。研究方案按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求施行，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)試驗(yàn)方案和知情同意書后開始試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)組脫落4例，最終完成試驗(yàn)32例，其中男18例，女14例，18～63歲，平均(32±10)歲；對照組脫落1例，最終完成32例，其中男18例，女14例，年齡18～65歲，平均(31±11)歲。兩組間人口學(xué)特征和基線水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法及劑量 所有患者在入組后2周內(nèi)逐步停用其他抗精神病藥物。實(shí)驗(yàn)組給予棕櫚酸帕利哌酮注射液(善思達(dá)100 mg/支，150 mg/支，西安楊森制藥廠)，第1天三角肌內(nèi)注射150 mg，第8天另一側(cè)三角肌注射100 mg，之后每月1次三角肌或臀肌肌肉注射100 mg。對照組給予帕利哌酮片(芮達(dá)3 mg/片，6 mg/片，西安楊森制藥廠)口服，6 mg/d，1周內(nèi)視病情可逐漸加量至9 mg/d。兩組患者治療劑量由主管醫(yī)師控制，研究者負(fù)責(zé)對患者的臨床情況進(jìn)行評定。

1.2.2 合并用藥 在患者失眠癥狀非常嚴(yán)重時(shí)可給予酒石酸唑吡坦，該藥為超短效催眠藥，平均消除半衰期僅為2.4 h，故不會(huì)影響對試驗(yàn)藥物的評價(jià)。除此之外，試驗(yàn)期間不得服用其他鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥。

1.2.3 療效及安全性評定指標(biāo) 療效和安全性的判斷為期24周，從第8周開始，每4周訪視并評估1次。用PNASS評分，根據(jù)總減分率判定藥物療效。臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn): 減分率≤25%為無效；26%～49%為有效；50%～74%為顯效；>75%為臨床治愈。減分率=(治療后總分-治療前總分)/治療前總分×100%。顯效率=(臨床治愈+顯效)/總例數(shù)×100%。采用不良反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale，TESS)及對患者進(jìn)行體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查評定藥物安全性。在開始試驗(yàn)前，所有研究者進(jìn)行療效評估工具的一致性培訓(xùn)，培訓(xùn)合格者方可進(jìn)行量表評估。3名量表評估者PNASS評分一致性的ICC值為0.87。

1.2.4 中止研究標(biāo)準(zhǔn) (1)患者自行中止治療；(2)因不能耐受治療而需更換藥物；(3)因病情不能控制而需合并使用其他抗精神病藥；(4)在病情已經(jīng)控制后再次復(fù)發(fā)住院，或研究者判定患者病情復(fù)發(fā)需更改治療方案。對前兩類患者,按脫落處理；對后兩類患者，在中止研究時(shí)進(jìn)行最后1次PANSS評分，得分將按末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法作為該患者此后幾次測評的得分。

2 結(jié) 果

試驗(yàn)終結(jié)時(shí)，實(shí)驗(yàn)組有4例因各種原因終止治療，其中不良事件1例，自動(dòng)退出1例，失訪1例，療效不明顯1例，按脫落處理；對照組1例失訪，按脫落處理，復(fù)發(fā)1例。

2.1 PANSS評分 無論是ITT集還是PP集，兩組PANSS評分自治療8周均開始下降，治療前后不同時(shí)間的PANSS評分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=307.8，P<0.01)，而組間PANSS評分比較，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=3.557，P=0.06，表1)。

2.2 療效分析 無論是ITT集還是PP集，組間療效比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。PP集實(shí)驗(yàn)組和對照組較基線的PANSS評分改變分別為48.38和47.81，PANSS總分的改變在組間的差異的點(diǎn)估計(jì)值是0.56(95%CI=0.35～0.88)，因?yàn)?5%CI的下限值比方案中提前規(guī)定的非劣效性界值-5更大，提示實(shí)驗(yàn)組治療精神分裂癥的療效并不劣于對照組。

表1 兩組精神分裂癥患者治療前后不同時(shí)間PANSS評分比較 (±s)

注；實(shí)驗(yàn)組采用棕櫚酸帕利哌酮注射液，對照組采用帕利哌酮片；ITT指意向治療，PP指符合方案；與基線比較，①P<0.01

表2 兩組精神分裂癥治療24周末療效比較

注；實(shí)驗(yàn)組采用棕櫚酸帕利哌酮注射液，對照組采用帕利哌酮片；ITT指意向治療，PP指符合方案；兩組比較，ITT集χ2=1.567，P=0.667，PP集χ2=2.083，P=0.555

2.3 不良反應(yīng) 治療期間，實(shí)驗(yàn)組發(fā)生13例，發(fā)生率40.6%；對照組14例，發(fā)生率43.8%；兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組均以體重增加為主(表3)。

表3 兩組治療精神分裂癥不良反應(yīng)比較 (n；%)

注：實(shí)驗(yàn)組表示肌注棕櫚酸帕利哌酮組，對照組表示口服帕利哌酮組；兩組合計(jì)發(fā)生率比較，χ2=0.064，P=0.800

3 討 論

精神分裂癥是一種常見的慢性遷延、反復(fù)發(fā)作的精神疾病，治療目的是降低其復(fù)發(fā)率、提高社會(huì)功能與生活質(zhì)量。治療中最大障礙是患者依從性差，而中斷藥物治療又很容易引起復(fù)發(fā)[7]。因此，選擇療效穩(wěn)定、安全性高、依從性好的藥物尤其重要。長效抗精神病藥物針劑通過持續(xù)給藥和常規(guī)治療監(jiān)測提高了患者依從性，有助于精神分裂癥患者的長期治療[8]。

帕利哌酮作為一種口服非典型抗精神病藥，其能夠有效改善精神分裂癥患者的精神狀態(tài)，延緩癥狀復(fù)發(fā)，且起效快，作用時(shí)間長[9]，是一種有較好前途的精神病用藥[10]。棕櫚酸帕利哌酮是帕利哌酮的棕櫚酸酯，是在美國上市的第一個(gè)用于治療成年精神分裂癥的每月注射1次的非典型抗精神病藥物[6]。研究表明，每月給予100 mg或150 mg的棕櫚酸帕利哌酮能夠顯著緩解精神分裂癥的臨床癥狀[11]；Li等[12]通過對照研究表明，每月1次注射棕櫚酸帕利哌酮，其療效不亞于利培酮微球注射，且其不需要口服補(bǔ)充，藥物不須冷藏；劉文芳等[13]報(bào)道，帕利哌酮引起椎體外系不良反應(yīng)的可能性較低。因此，棕櫚酸帕利哌酮更易于被患者接受和使用。

由于國內(nèi)有關(guān)棕櫚酸帕利哌酮的臨床報(bào)道較少，本研究通過對照實(shí)驗(yàn)來探討棕櫚酸帕利哌酮治療國內(nèi)精神分裂癥患者的療效和安全性。結(jié)果表明，無論是ITT集還是PP集，實(shí)驗(yàn)組和對照組自治療8周末起，各時(shí)間點(diǎn)均與治療前相比，PANSS評分改變明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)[11，12]報(bào)道結(jié)果相似。

療效評價(jià)使用24周末的治療顯效率進(jìn)行，無論是ITT集還是PP集，棕櫚酸帕利哌酮的顯效率均超過70%，因此可以認(rèn)為，該藥是治療精神分裂癥的有效藥物。PP集實(shí)驗(yàn)組和對照組的治療顯效率超過80%，且組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而非劣效性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組治療精神分裂癥的療效并不劣于對照組，至于是否優(yōu)于對照組尚待進(jìn)一步探討。

本試驗(yàn)過程中僅對照組復(fù)發(fā)1例，實(shí)驗(yàn)組無復(fù)發(fā)；實(shí)驗(yàn)組和對照組均無重大不良反應(yīng)發(fā)生，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不良反應(yīng)以體重增加為主，與以往研究相符[12]。這與研究期間患者能按時(shí)服藥、用藥依從性較高，研究時(shí)間相對較短，樣本量較少相關(guān)，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和更長期的觀察研究證實(shí)。

總之，棕櫚酸帕利哌酮作為一種新的非典型抗精神分裂癥的長效制藥，有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)該藥對精神分裂癥的療效與利培酮微球及口服帕利哌酮相當(dāng)；(2)相對于利培酮微球，其注射間隔更長，每月一次，且不需要口服補(bǔ)充；(3)相對于口服帕利哌酮而言，其血藥濃度穩(wěn)定、療效好、不良反應(yīng)少、耐受性更高、使用簡單。

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(2014-06-20收稿 2014-10-25修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

Efficacy and safety of paliperidone palmitate in treatment of schizophrenia

LI Yingmei1，WANG Lina1，SUN Wenbin2，and YANG Chunqiang1.

1. Tenth Department of Tianjin Anding Hospital，Tianjin 300022，China；2. Outpatient Department of the Armed Police Command College, Tianjin 300250, China

Objective To evaluate the safety and efficacy of paliperidone palmitate in the treatment of schizophrenia. Methods 36 patients with schizophrenia were recruited as study group, while another 33 patients with the same diagnosis, same sex, age differences≤5 and PANSS score differences≤5 were as control group. The study group was given paliperidone palmitate by intramuscular injection every month; while the control group was given paliperidone tablets once a day per os, and the dose was gradually increased to 9 mg/d within one week. The PANSS score, efficacy and adverse events were observed in the two groups. Results The PANSS scores at different times before and after treatment in the two groups showed significantly differences (F=307.8，P<0.01) ; while the decreased score of PANSS between the two groups showed no significant difference (F=3.557，P=0.06); 24 weeks after treatment, 26 cases in the study group showed effecacy, with an effective rate of 81.3%, no case relapsed; 26 cases in the control group showed effecacy, 1 case recurred, with an effective rate of 84.4%, The difference of effective rate between the two groups was not statistically significant (P=0.740); the incidence of adverse events was no statistically significant (P=0.800). Conclusions The effecacy of paliperidone palmitate in schizophrenia is quite obvious, and is not inferior to oral paliperidone, and its adverse reactions are few, it is a good choice to use paliperidone palmitate as a treatment of schizophrenia.

paliperidone palmitate; schizophrenia; treatment

天津市衛(wèi)生局科技基金(09KY02)

李英梅，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師，E-mail：swenbin6931@163.com

1.300222，天津市安定醫(yī)院十科； 2.300250天津,武警指揮學(xué)院門診部

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