長鏈非編碼RNA 與疾病研究進(jìn)展

莊佩佩，鄧光存＊

（1.西部特色生物資源保護(hù)與利用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，寧夏銀川750021；2.寧夏大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，寧夏銀川750021）

隨著生命科學(xué)的不斷發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)，一些復(fù)雜疾病，像腫瘤、心血管疾病等的發(fā)生，與蛋白質(zhì)功能紊亂及DNA 突變等關(guān)系密切［1］。在過去的10 年中，大規(guī)模的基因組測序使人們對基因組結(jié)構(gòu)有了更深入的了解，人們認(rèn)識到疾病的發(fā)生是細(xì)胞內(nèi)多個(gè)分子多環(huán)節(jié)作用失調(diào)的結(jié)果，蛋白編碼基因僅僅是疾病發(fā)生過程中復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)相互作用的一部分，一些非編碼基因在其中也發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。目前，人們研究較多的有小非編碼RNA（microRNA），研究認(rèn)為，其與細(xì)胞的凋亡和腫瘤的發(fā)生等關(guān)系密切［2－3］。也有研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA（lncRNA）也參與了眾多疾病的發(fā)生發(fā)展，對疾病有一定的調(diào)控作用。目前對lncRNA 的研究主要集中在對其表達(dá)差異的檢測上，對其作用機(jī)制的研究還少見報(bào)道，尚處于起步階段。本文就lncRNA 可能參與的調(diào)控及其與腫瘤、心血管疾病和感染性疾病的關(guān)系做一綜述。

1 LncRNA 概述

現(xiàn)代生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)人類基因組大約只有20 000個(gè)蛋白編碼基因，所占比例不到全基因組序列的2%，其余的核酸序列不編碼蛋白質(zhì)，這些基因組序列曾經(jīng)被認(rèn)為是基因組在進(jìn)化過程中產(chǎn)生的“垃圾序列”。近年來，隨著高通量測序技術(shù)的不斷發(fā)展，人們在對小鼠全長cDNA 文庫預(yù)測中發(fā)現(xiàn)一類這些“垃圾序列”的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物—長鏈非編碼RNA（long non－coding RNA，lncRNA）。lncRNAs具 有重要的生物學(xué)功能，可在多個(gè)水平對基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，在細(xì)胞分化及疾病的發(fā)生過程中都起著重要的作用，已在基因組研究領(lǐng)域掀起了新的研究熱潮。

2002 年，Okazaki Y 等［4］在 對 小 鼠 全 長 互 補(bǔ)DNA（cDNA）文庫的大規(guī)模測序過程中鑒定了大量較長的非編碼RNA 分子，即lncRNA。LncRNA是一類轉(zhuǎn)錄本長度大于200個(gè)核苷酸單位的功能性RNA 分子，它們不具有編碼蛋白的能力，位于細(xì)胞核或胞質(zhì)內(nèi)。LncRNA 在結(jié)構(gòu)上類似于mRNA，但序列中不存在開放閱讀框（open reading frame，ORF）。許多已知的lncRNA 由RNA 聚合酶Ⅱ（RNA polymeraseⅡ，RNA polⅡ）轉(zhuǎn)錄并經(jīng)可變剪切形成，通常被多聚腺苷酸化，但反義asOct4－pg5、BC200等例外，它們具有功能，但卻沒有被多聚腺苷酸化。目前，對于lncRNA 的來源尚不十分清楚，普遍認(rèn)為可能有以下途徑：①在早期進(jìn)化過程中，蛋白質(zhì)編碼基因的開放閱讀框突變、基因結(jié)構(gòu)破壞而形成；②染色質(zhì)重排，兩個(gè)非轉(zhuǎn)錄片段串聯(lián)到一起而形成；③非編碼基因通過反移位產(chǎn)生；④由局部的串聯(lián)復(fù)制子產(chǎn)生鄰近的非編碼RNA；⑤基因中插入一個(gè)轉(zhuǎn)座成分而產(chǎn)生。

2 LncRNA 的調(diào)控作用

研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 可以 與DNA、RNA 或蛋白質(zhì)等分子相互作用，廣泛參與機(jī)體的病理生理過程，與許多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。lncRNA 主要從表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平等3個(gè)層次對基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，參與疾病的發(fā)生發(fā)展。

2.1 表觀遺傳水平的調(diào)控

LncRNA 可以在表觀遺傳水平上對基因進(jìn)行調(diào)控。表觀遺傳是指DNA 序列沒有發(fā)生變化，但基因表達(dá)發(fā)生了可遺傳的改變，表觀遺傳包括有基因印記、X 染色體失活、染色質(zhì)重塑等。

在表觀遺傳調(diào)控中，lncRNA 可直接與染色質(zhì)結(jié)合并與其相互作用，沉默或激活部分基因，也可以通過組蛋白修飾來沉默基因，還能通過募集染色質(zhì)修飾抑制因子來參與等位基因的特異性沉默［5］。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA－HOTAIR 能夠募集染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合體2（PRC2），并將其定位到HOXD 位點(diǎn)，誘導(dǎo)HOXD 基因座上的一個(gè)轉(zhuǎn)錄本發(fā)生表觀遺傳沉默。在胚胎發(fā)育階段，lncRNA 還能參與可遺傳的等位基因后期的表達(dá)沉默、表觀性狀的維持，對多細(xì)胞動(dòng)物的發(fā)育和細(xì)胞分化有重要作用。

2.2 轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控

LncRNA 不僅能在表觀遺傳水平，還能在轉(zhuǎn)錄水平對基因進(jìn)行調(diào)控。在真核生物中，基因轉(zhuǎn)錄具有嚴(yán)格的時(shí)間和空間特異性。但是LncRNA 可以通過多種方式在轉(zhuǎn)錄水平對基因進(jìn)行調(diào)控。LncRNA 的轉(zhuǎn)錄可以干擾鄰近基因的表達(dá)，可以通過與影響啟動(dòng)子選擇的抑制性復(fù)合物相互作用，封鎖啟動(dòng)子區(qū)域來調(diào)控RNA 聚合酶（RNAP）Ⅱ的活動(dòng)從而干擾基因表達(dá)，還能直接作為調(diào)控因子或共調(diào)控因子，通過形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合體來實(shí)現(xiàn)調(diào)控［6］。研究發(fā)現(xiàn)，DNA 損傷信號可以誘導(dǎo)人類細(xì)胞中的細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1）基因啟動(dòng)子上游一段lncRNA 的表達(dá)，使CCND1基因沉默。

2.3 轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控

除了在表觀遺傳水平和轉(zhuǎn)錄水平外，lncRNA還能在轉(zhuǎn)錄后水平對基因進(jìn)行調(diào)控。LncRNA 在轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控主要是通過與靶基因序列的互補(bǔ)配對來實(shí)現(xiàn)。LncRNA 可以與mRNA 形成RNA 二聚體，掩蔽mRNA 的主要順式作用元件，以此來調(diào)控轉(zhuǎn)錄后水平的剪切、拼接、翻譯等過程［7］。有研究發(fā)現(xiàn)lncRNA－Zeb2 能夠和HOX 位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄的mRNA 的一個(gè)內(nèi)含子的5′端剪切位點(diǎn)形成雙鏈，從而防止該內(nèi)含子被剪切。

3 LncRNA 與疾病

研究表明，lncRNA 的突變和異常調(diào)節(jié)與包括腫瘤、心血管及感染性疾病等在內(nèi)的眾多疾病的病理過程及發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切［8］。

3.1 LncRNA 與腫瘤

目前，已研究證實(shí)在肝癌、乳腺癌和前列腺癌等眾多惡性腫瘤中都存在有差異表達(dá)的lncRNA，某些特異lncRNA 可以作為癌癥特異性生物標(biāo)記物。

研究發(fā)現(xiàn)，與肝癌有關(guān)的lncRNA 有HULC、HEIH、Dreh等，它們在肝癌組織中表達(dá)異常，與肝癌的發(fā)生關(guān)系密切。肝癌組織中HULC（highly upregulated in liver cancer）是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)在肝細(xì)胞癌胞質(zhì)中過表達(dá)的lncRNA。Yang F等［9］研究發(fā)現(xiàn)lncRNA－HEIH 與肝癌的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，通過檢測其表達(dá)水平，可預(yù)測患者的生存時(shí)間。Huang J等［10］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA－Dreh能通過改變細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和形態(tài)阻止肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。還有研究者通過對肝癌細(xì)胞株和肝癌病例進(jìn)行MALAT1基因表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)無論在癌細(xì)胞株還是臨床病例中，MALAT1的表達(dá)均上調(diào)，而且MALAT1高表達(dá)病例肝移植后更易復(fù)發(fā)，提示MALAT1 可作為預(yù)測肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因子［11］。

LncRNA 與乳腺癌的相關(guān)研究表明，許多l(xiāng)ncRNA 與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。大規(guī)?；蚪M研究表明，Xist、HOTATR 等lncRNAs在乳腺癌與正常乳腺組織中的表達(dá)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。Yildirim E等［12］研究發(fā)現(xiàn)Xist的缺失能使X 染色體活化，使造血干細(xì)胞功能異常，導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。Costa F F等［13］研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR 在乳腺癌患者組織中高表達(dá)，并且高表達(dá)HOTAIR 的乳腺癌患者生存率較低，提示HOTATR 可作為乳腺癌診斷和預(yù)后判斷的一個(gè)重要標(biāo)志。SRA（steroid receptor RNA activator）是一類對乳腺癌雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體PR（progestogen receptor）表達(dá)具有重要調(diào)控作用的lncRNA，Tahira A C等［14］研究結(jié)果顯示，SRA 在乳腺癌癌變細(xì)胞中的表達(dá)量明顯高于正常細(xì)胞。以上研究提示，通過調(diào)節(jié)特定lncRNA 的表達(dá)可能會抑制乳腺癌的發(fā)生，雖然這些lncRNA 在乳腺癌中的作用機(jī)制尚不清楚，但是它們?yōu)槿橄侔┑脑\斷和治療提供了新思路。

目前，在前列腺癌中確定的lncRNA 主要有INK4位點(diǎn)反義非編碼RNA（lncRNA－ANTIL）、前列腺特異轉(zhuǎn)錄物1（lncRNA－PCGEM1）和前列腺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄3（lncRNA－PCA3）。Burd C E 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA－ANTIL 在前列腺癌組織中表達(dá)上調(diào)，它可能是通過調(diào)節(jié)INK4a／ARF 的表達(dá)而參與了癌癥的發(fā)生。Chang C N 等［16］發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)lncRNA－PCGEM1可導(dǎo)致前列腺癌癥細(xì)胞的增殖。lncRNA－PCA3在正常前列腺組織和前列腺癌組織中表達(dá)具有差異性，可能與前列腺癌的發(fā)生有關(guān)。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與腫瘤有關(guān)的lncRNA 還有H19、MEG3和ANRIL等，它們在一些惡性腫瘤中也存在異常表達(dá)的現(xiàn)象，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

3.2 LncRNA 與心血管疾病

目前，有研究顯示，lncRNA 與心血管系統(tǒng)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，許多l(xiāng)ncRNA 參與了心臟、血管的生長和分化，與心肌病、心肌梗塞和強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良等心血管疾病關(guān)系密切。

Guttman M 等［17］在胚胎干細(xì)胞基因相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，一些lncRNA 表達(dá)量的改變可以影響到胚胎干細(xì)胞狀態(tài)的維持和分化的特異性。2010 年，Bondue A 等［18］發(fā)現(xiàn)一種lncRNA－AK143260，敲除AK143260后發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞失去搏動(dòng)能力，并使心臟關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（Hand2、Myocardin、Nkx2－5、Gata4、Mef2c等）失活。此發(fā)現(xiàn)有助于了解干細(xì)胞增殖分化為心肌細(xì)胞的分子機(jī)制，為先天性心肌病的治療提供思路。Klattenhoff C A 等［19］發(fā)現(xiàn)并被鑒定 了 lncRNA （lncRNA－Braveheart，lncRNABvht），研究發(fā)現(xiàn)，它參與了胚胎干細(xì)胞的分化，與心臟的早期發(fā)育有重要的聯(lián)系。大規(guī)模關(guān)聯(lián)分析表明，心肌梗塞相關(guān)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物lncRNA－MIAT 第5外顯子的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點(diǎn)變異與心肌梗死的易感性密切相關(guān)，但其具體分子機(jī)制還不清楚。同時(shí)，Rapicavoli N A 等［20］也在對視網(wǎng)膜細(xì)胞生長分化的研究中發(fā)現(xiàn)，MIAT 在其中起重要的調(diào)控作用。

強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良（myotonic muscular dystrophy）是一種多系統(tǒng)受累的常染色體顯性遺傳病，嚴(yán)重時(shí)會導(dǎo)致猝死。目前研究表明，此病為一種毒性RNA 疾病。Yadava R S等［21］在強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良的小鼠模型上實(shí)現(xiàn)DMPK 過表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，3′UTR區(qū)的DMPK 過表達(dá)會使轉(zhuǎn)錄因子Nkx2－5的表達(dá)量上調(diào)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)Nkx2－5在心臟中表達(dá)量的增加能引起心臟傳導(dǎo)阻滯。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA－ANRIL 為冠狀動(dòng)脈疾病遺傳易感性最強(qiáng)的位點(diǎn)，lncRNAANRIL在細(xì)胞增殖和衰老中起重要作用。Holdt L M 等［22］研 究 表 明，lncRNA－ANRIL 與 動(dòng) 脈 粥 樣 硬化密切相關(guān)，其表達(dá)水平的升高與病情嚴(yán)重程度直接相關(guān)。

3.3 LncRNA 與感染性疾病

感染性疾病嚴(yán)重威脅著人類的公共衛(wèi)生安全，研究表明，宿主感染致病微生物以后，會引起宿主lncRNA 表達(dá)量的變化，這些lncRNA 的變化可能與感染性疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

Peng X 等［23］用SARS 冠 狀 病 毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus（SARS－CoV））感染小鼠，并測定了組織中l(wèi)ncRNA 變化，發(fā)現(xiàn)509個(gè)已注釋lncRNA 和1 406個(gè)未注釋區(qū)域的lncRNA的表達(dá)量有明顯變化。Rossetto C C等［24］深入研究卡波氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒（Kaposi＇s sarcoma－associated herpesvirus，KSHV）編碼的多聚腺苷酸化的核內(nèi)非編碼RNA（polyadenylated nuclear RNA，PAN RNA），證實(shí)PAN RNA 干擾了IRF－4轉(zhuǎn)錄因子對IL－4啟動(dòng)子的激活能力，表明PAN RNA 在免疫調(diào)控中發(fā)揮了重要的作用。Yin Z 等［25］用EV71感染RD（惡性胚胎橫紋肌瘤）細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中有2 990種lncRNAs表達(dá)量上調(diào)，有1 876 種lncRNAs表達(dá)量下調(diào)。

LncRNA 與感染性疾病關(guān)系密切，雖然目前的研究大多都集中在對其表達(dá)差異的分析上，關(guān)于其在感染性疾病中的作用機(jī)制的研究較少，但這為以后進(jìn)一步研究lncRNA 在感染性疾病中的作用機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

3.4 LncRNA 與其他疾病

LncRNA 除了與腫瘤、心血管疾病和感染性疾病關(guān)系密切外，部分lncRNA 與人類的其他疾病的發(fā)生關(guān)系也十分密切。

近來FaghihiM A 等［26］在對阿爾茨海默病的研究中發(fā)現(xiàn)了lncRNA－BACE1AS，BACE1AS能夠防止 BACE1 mRNA 受 核 酸 酶 降 解，增 加BACE1mRNA 的穩(wěn)定性，從而誘導(dǎo)β淀粉樣蛋白的累積，并促進(jìn)BACE1AS的表達(dá)，從而加速阿爾茨海默病的發(fā)展。當(dāng)試驗(yàn)中加入特異性針對BACE1AS的siRNA 后，發(fā)現(xiàn)BACE1AS 的表達(dá)水平降低，同時(shí)，β淀粉樣蛋白的表達(dá)也下降，這表明BACE1AS是治療阿爾茨海默病的一個(gè)非常理想的藥物靶點(diǎn)。Cesana M 等［27］研 究 發(fā) 現(xiàn) 肌 肉 特 異 性lncRNA LINC－MD1是一個(gè)競爭的內(nèi)源RNA，它通過沉默miRNA 來控制調(diào)節(jié)肌肉的分化。此外，LINC－MD1與杜氏肌營養(yǎng)不良癥的發(fā)病關(guān)系密切。Barry G等［28］發(fā)現(xiàn)橫向中胚層特異性lncRNA－Fendrr，可以通過結(jié)合到組蛋白重塑復(fù)合物PRC2 和TrxG／MLL來控制中胚層分化。同時(shí)，他還發(fā)現(xiàn)lncRNAGomafu參與神經(jīng)元和視網(wǎng)膜發(fā)育，Gomafu 下調(diào)，會導(dǎo)致剪切模式改變，剪接因子和由此產(chǎn)生改變的剪接模式進(jìn)行結(jié)合，會導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生。

除了lncRNA 自身發(fā)生異常外，一些神經(jīng)退行性疾病如脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥，肌萎縮測速硬化癥及X 染色體易損綜合征等已被證明是受lncRNA 結(jié)合蛋白調(diào)控，它們的共同特征是錯(cuò)誤折疊和突變蛋白的積累。

4 展望

目前，對于lncRNA 的研究主要是集中在對其表達(dá)差異的分析上，相關(guān)研究表明，lncRNA 具有基因印記、調(diào)控蛋白活性、參與RNA 的可變剪切等分子生物學(xué)功能，這為深入研究其對疾病的調(diào)控作用奠定了基礎(chǔ)。雖然LncRNA 自身的復(fù)雜性使人們對其的研究進(jìn)展緩慢，但對lncRNA 的研究具有重要的臨床和科學(xué)價(jià)值，它不僅可以為包括腫瘤及心血管疾病在內(nèi)的許多復(fù)雜疾病的診斷和治療提供新的依據(jù)和靶點(diǎn)，而且有助于人們進(jìn)一步認(rèn)識高等真核生物復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。因此，研究lncRNA 在疾病中的作用機(jī)制，將是未來的重要研究方向。

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